抗肿瘤药物全集1-常规化疗药物

    抗肿瘤药物全集（一）-常规化疗药物

根据 2015 全球癌症统计，根据 2015 中国癌症统计的数据，国内新增癌症患者 429 万人，死亡患者 281 万人。男性肺癌、胃癌、肝癌，女性乳腺癌、肺癌、胃癌分别为前三大多发癌症。

抗癌药物的发展过程：

20世纪40年代以前，肿瘤最主要的治疗手段主要以手术切除和放射治疗，但是无法完全消除体内的肿瘤细胞，治疗后复发率高。

20世纪40年代开始出现可抑制或破坏肿瘤细胞DNA合成的化疗药物，虽然能够在短时间内快速的抑制肿瘤的增生和转移，能有效的控制晚期恶性肿瘤，但会给患者带来严重的毒副作用，这类药物对患者健康细胞造成不可逆转的损伤。此外，肿瘤会在病人停止接受化疗后的一段时间再次复发。

现代肿瘤治疗学从上世纪90年代开始不断的取得突破和创新。靶向治疗药物的研究从1990年便开始了，最早的此类药物在1997年就通过了美国FDA的批准上市。免疫疗法提出时间很早，以辅助性治疗为主，20世纪90年代末此类疗法药物的研发成为热点。

如下图所示，全球肿瘤药物市场过往显著发展，并预计将加速增长。根据弗若斯特沙利文的资料，全球的肿瘤药物市场规模于2018年已达到1,281亿美元，预计2030年将增长至3,904亿美元。肿瘤药物市场的增长主要受到不断增长的患者人数、医疗服务可负担能力的提高、以及创新和先进疗法的出现所驱动。

如下图所示，中国的肿瘤药物市场在过去经历了快速的增长，并有望持续这一增势。根据弗若斯特沙利文的资料，中国的肿瘤药物市场规模于2018年已达到242亿美元，预计2030年将增长至1,016亿美元。

一、传统化疗药物：

传统化疗药物可分为烷化剂类、抗代谢类、抗癌抗生素类、植物类、激素类及铂类药物。它们大多数药物都是通过直接或间接的作用于肿瘤细胞的DNA合成及复制从而抑制肿瘤细胞的增殖。

1、传统化疗药物的作用原理：

根据DNA合成及复制机理，各类化疗药物分别作用于不同进程而干扰肿瘤细胞蛋白质的合成而发生作用。

➢细胞增殖的四个周期:

无增殖能力细胞群：此类细胞已进入老化即将死亡，与药物治疗关系不大。

合成前期：（G1期）：指细胞分裂终了到开始合成DNA之间的这段时期，约占细胞周期的1/2;

DNA合成期（S期）：主要合成DNA，同时也合成RNA和蛋白质，约占细胞周期的1/4;

有丝分裂前期（G2期）：亦叫合成后休期，为DNA合成结束后的一段间期，此期内RNA和蛋白质继续合成，约占细胞周期的1/5;

分裂期（M期）：约占细胞周期的1/20，分为前、中、后、末四个时相，该期内RNA合成停止。蛋白质合成减少，细胞含有二倍的DNA，分裂成二个G1期子细胞。每个子细胞可立即进入下一细胞周期，或进入非增殖状态，即G0期。

➢肿瘤细胞增殖周期与药物治疗的关系:

肿瘤细胞增殖周期：增殖、非增殖和无增殖能力三个细胞群：

增殖细胞群：是指处于不断按指数分裂增殖的细胞，它们对肿瘤的生长、复制、播散和转移起决定性作用。

非增殖细胞群（G0期）：处于该期的细胞虽不进行分裂，但对抗恶性肿瘤药物不敏感，一旦增殖周期中对药物敏感的细胞被杀死后，G0期细胞即可进入细胞周期补充，它们是肿瘤复发的根源，一些生成缓慢的肿瘤，有许多细胞长期停留于G0期。

➢肿瘤细胞增殖与化疗治疗的关系:

周期性特异性药物：甲氨蝶呤、巯嘌呤、氟尿嘧啶、阿糖胞苷等抗代谢药对S期细胞的作用显著，为S期特异性药物。长春碱、长春新碱、秋水仙碱、鬼臼毒素类作用于微管蛋白的药物主要有阻止细胞有丝分裂的作用，为M期细胞周期特异性药物。新型的抗恶性肿瘤药紫杉醇，它能将细胞特异性地组滞于G2期和M期。

周期非特异性药物：此类药物对增殖细胞群的各期，以及G0期细胞都有杀伤作用，主要包括：

1.烷化剂：如氮芥、环磷酰胺、塞替哌、亚硝脲类、甲酰溶肉瘤素。

2.抗癌抗生素：更生霉素、阿霉素、柔红霉素、丝裂霉素、平阳霉素、光辉霉素等。其他：如顺铂、强的松等

2、传统化疗药物种类：

1）烷化剂：烷化剂直接作用于DNA上，防止癌细胞再生。此类药物对慢性白血病、恶性淋巴瘤、何杰金氏病、多发性骨髓瘤、肺癌、乳腺癌和卵巢癌具有疗效。

2）抗代谢药：抗代谢药干扰DNA和RNA的合成，用于治疗慢性白血病、乳腺癌、卵巢癌、胃癌和结直肠癌。

3）抗肿瘤抗生素：抗肿瘤抗生素通过抑制酶的作用和有丝分裂或改变细胞膜来干扰DNA。抗肿瘤抗生素为细胞周期非特异性药物，广泛用于对癌症的治疗。

4）植物类抗癌药：植物类抗癌药都是植物碱和天然产品，它们可以抑制有丝分裂或酶的作用，从而防止细胞再生必需的蛋白质合成。植物类抗癌药常与其它抗癌药合用于多种癌瘤的治疗。

5）激素：皮质类固醇激素用于治疗淋巴瘤、白血病和多发性骨髓瘤等癌症。当激素用于杀死癌细胞或减缓癌细胞生长时，可以把它们看成化疗药物。性激素用于减缓乳腺癌、前列腺癌和子宫内膜癌的生长。它包括雌激素、抗雌激素、黄体酮和男性激素。性激素的作用方式不同于细胞毒素药物，属于特殊的化疗范畴。

3、各类常规化疗药物的简介

1）烷化剂

烷化剂（Alkylating Agents）是一类化学性质高度活泼的化合物，属于细胞毒类药物，又称生物烷化剂（Bioalkylating Agents），在体内能形成碳正离子或其他具有活泼的亲电性基团的化合物，进而与细胞中的生物大分子（如DNA、RNA、酶等）中含有丰富电子的基团（如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等）发生共价结合，使其丧失活性或使DNA分子发生断裂，导致肿瘤细胞死亡，抗肿瘤活性强。

代表药物有：环磷酰胺，异环磷酰胺，苯丁酸氮芥，卡莫司汀，马法兰，马利兰，氮烯咪胺。

2）抗代谢药物：

它们是核酸和蛋白质等体内重要物质代谢底物的结构类似物，通过在代谢过程中与正常代谢物相拮抗，导致代谢过程的阻断或酶活性的抑制。

一般是嘌呤、嘧啶、叶酸或氨基酸的类似物，它们可作用于DNA合成代谢过程中的一个或多个关键步骤，通过抑制关键的生物合成酶或掺入到DNA中导致其功能丧失，来干扰和阻断核酸和蛋白质的生物合成。由于肿瘤细胞中核酸和蛋白质的合成非常旺盛，抗代谢物可抑制肿瘤细胞的增殖，产生抗肿瘤活性同时也不可避免地带来一定的毒副作用。

由于正常细胞与肿瘤细胞之间生长分数的差别，抗代谢药物能杀死肿瘤细胞，不影响一般正常细胞，对增殖较快的正常组织如骨髓、消化道粘膜等也呈现一定的毒性。

抗代谢药的化学结构与代谢物很相似，可与代谢必需的酶竞争性的结合，抑制酶的功能或作为伪代谢物掺入DNA或RNA 中，形成假的无功能的生物大分子，阻断核酸的生物合成，导致肿瘤细胞丧失功能——死亡。

大多数抗代谢物是将代谢物的结构作细微的改变而得。

代表药物：甲氨蝶呤，阿糖胞苷，氟达拉滨，吉西他滨，氟尿嘧啶，羟基脲。

3）抗肿瘤抗生素

这是一类有微生物培养液中提取，通过直接与瘤细胞DNA交叉结合，破坏DNA结构与功能、阻止瘤细胞DNA复制或嵌入瘤细胞DNA中，干扰模板功能，抑制RNA合成的抗肿瘤抗生素。如多肽类和蒽醌类抗肿瘤抗生素。

按化学结构分类：

(1)琨类：又分为蒽环类，包括阿霉素、柔红霉素和阿克拉霉素等；苯醌类，包括丝裂霉素等

(2)亚硝脲类：如链脲霉素

(3)糖苷类：如光辉霉素、色霉素A3

(4)色肽类：如放线菌素C、放线菌素D

(5)糖肽类：如博莱霉素类抗生素

(6)蛋白质类：新制癌菌素、力达霉素

还有其他类型

4）植物类抗癌药

人们越来越发现，人类所需所用的一切都是大自然的馈赠。天然药物就是大自然赐予人类抵抗各种疾病的一把利剑。而已经有良好临床应用价值的天然抗肿瘤药物主要有生物碱类、萜类、多酚类、有机酸类、多糖类等。

生物碱类具有抗肿瘤效果的就有喜树碱类、苦参碱、长春碱类、三尖杉酯类、秋水仙碱、小檗碱类、玫瑰树碱类等

萜类主要有紫杉醇、紫苏醇、榄香烯、柠檬烯、青蒿素等，其中以紫杉醇的应用最为广泛。

➢紫杉醇（紫素，泰素）

本品为从短叶紫杉或红豆杉中提取分离的新的双萜烯成分。紫杉醇为具有重大突破的新一代肿瘤化疗药物。它是一种新型的抗微管药物，具有广谱抗癌作用。作用特点：与细胞中微管蛋白结合，抑制微管多聚化而使之稳定，从而阻断细胞的有丝分裂，使之停止于G2晚期和M期。此外，紫杉醇尚可激活巨噬细胞起杀灭肿瘤的作用。当其对干扰素合用时，对激活巨噬细胞溶解肿瘤有增强作用。临床应用：为治疗卵巢癌和乳腺癌的一线药物，黑色素瘤、结肠癌亦有效。不良反应：骨髓抑制，神经毒性和心脏毒性。

➢注射用白蛋白紫杉醇

紫杉醇是一种植物生物碱类化疗药，其于 1992 年获 FDA 批准上市，主要用于乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌的一二线化疗。国内紫杉醇注射液厂家众多，2018年国内紫杉醇销售额 56 亿元，其中市场份额最大的绿叶制药的注射用紫杉醇脂质体占比 49%。绿叶紫杉醇脂质体于 2003 年上市，脂质体的类细胞结构使得药物进入人体后在组织中蓄积，提高了药物治疗指数，减少用量降低了毒性。

白蛋白紫杉醇利用人源性白蛋白作为载体，利用白蛋白介导的胞吞转运机制，其组织穿透速度是传统紫杉醇的 7.5 倍，组织分布能力是其 3 倍，对肿瘤组织靶向性比传统紫杉醇更强。白蛋白紫杉醇原研品牌 Abraxane2005 年获 FDA 批准上市，新基于 2013 年国内获批并由百济神州负责销售，目前国内有 2 个国产和 1 个进口白蛋白紫杉醇品种，还有多家处于上市申报状态。

5）激素类抗癌药

乳腺癌、前列腺癌、宫颈癌、卵巢癌和甲状腺癌等都与相应激素失调有关。因此，用激素或其拮抗剂调节体内激素平衡，可抑制这些肿瘤生长，而且无骨髓抑制等不良反应。雄激素：对晚期乳癌、绝经前后5年以内的病人，以及有骨转移者疗效较好。雌激素：主要用于前列腺癌，也用于晚期乳腺癌。孕激素可使部分子宫内膜癌症状改善，肿瘤缩小，生存期延长。肾上腺皮质激素：有抑制淋巴组织的作用，对急性淋巴细胞白血病和恶性淋巴溜的疗效较好，作用发生快，但不持久，应合用有效抗癌药与抗菌药。

激素类药物有以下分类:

（1）抗雌激素（如：三苯氧胺、托瑞米芬、依西美坦等）

（2）芳香化酶抑制剂（如：氨苯乙哌啶酮、福美司坦、来曲唑、阿那曲唑等）（3）孕激素（如：甲孕酮、甲地孕酮等）

（4）性激素（如：甲基睾丸酮、丙酸睾丸酮、己烯雌酚等）

（5）抗雄激素（如：氟它氨等）

（6）RH-LH激动剂/拮抗剂（如：戈舍瑞林、醋酸亮丙瑞林等）

6)、铂类化合物

铂化合物进人细胞后，分子中的氯被水解，形成活泼的带正电的水化分子后，与DNA发生反应，形成DNA内两点或两链的交叉连接，从而抑制DNA复制和转录，抑制细胞有丝分裂医学|教育网搜集整理。本品抗癌谱较广，作用较强而持久，为细胞周期非特异性药物。此外，顺铂还可能具有放疗增敏作用。

顺铂为第一代铂类化合物，卡铂第二代铂类化合物，奥沙利铂奥沙利铂为第三代铂类抗癌药。主要用于乳腺癌、卵巢癌、黑色素瘤、睾丸癌、中枢神经系统肿瘤等。与其他作用环节不同的抗癌药合用可以大大提高治疗效果。

4、常规化疗药物的很多毒副作用：

1）骨髓抑制

大多数化疗药物均有不同程度的骨髓抑制，而骨髓抑制又常为抗肿瘤药物的剂量限制性毒性。骨髓抑制在早期可表现为白细胞尤其是粒细胞减少，严重时血小板、红细胞、血红蛋白均可降低，不同的药物对骨髓作用的强弱、快慢和长短不同，所以反应程度也不同，同时患者还可有疲乏无力、抵抗力下降、易感染、发热、出血等表现。

2）易复发和转移

化疗药物一般多是免疫抑制药，对机体的免疫功能有不同程度的抑制作用，机体免疫系统在消灭体内残存肿瘤细胞上起着很重要的作用，当免疫功能低下时，肿瘤不易被控制，反而加快复发或转移进程。

3）肾毒性和肝损伤

部分化疗药物可引起肾脏损伤，主要表现为肾小管上皮细胞急性坏死、变性、间质水肿、肾小管扩张，严重时出现肾功衰竭。患者可出现腰痛；血尿、水肿、小便化验异常等。化疗药物引起的肝脏反应可以是急性而短暂的肝损害，包括坏死、炎症，也可以由于长期用药。引起肝慢性损伤，如纤维化、脂肪性变、肉芽肿形成、嗜酸粒细胞浸润等。临床可表现为肝功能检查异常、肝区疼痛、肝肿大、黄疽等。

还有其他毒副作用如脱发、心脏肺胃毒性等等。

正因为常规化疗药物有很多毒副作用，患者的耐受很差，所以急需找到一种新型的药物，直到发现了靶向药物

作者：独钓寒江鳕
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来源：雪球
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