肿瘤治疗方法–化疗

化学治疗

一、化疗概述

二、作用机制

三、药物分类

四、不良反应

一、化疗概述

化疗是化学药物治疗的简称，是利用化学药物阻止癌细胞的增殖、浸润、转移，直至最终杀灭癌细胞的一种治疗方式。它是一种全身性治疗手段。

1.1946年，氮芥（HN2）治疗恶性淋巴瘤，取得短暂疗效；1948年，甲氨蝶呤（MTX）治疗急性淋巴细胞性白血病，至此揭开现代癌症化学的序幕。

2.50年代，甲氨蝶呤（MTX）治疗绒毛膜上皮细胞癌取得成功。氟尿嘧啶（5-Fu）、环磷酰胺（CTX）等药物的发现，化疗取得了快速发展。

3.60、70年代，长春碱（VLB）、顺铂（DDP）、博来霉素（BLM）等都已发现，化疗也开始转向以根治为目的，一些肿瘤的联合化疗方案更加成熟。其中儿童急性淋巴细胞性白血病、霍奇金淋巴瘤通过联合化疗已能治愈。

4.80、90年代，长春瑞滨（异长春花碱）、紫杉醇等应用于临床，主要进行耐药机制研究，提高治疗的疗效。

5.21世纪，分子靶向药物称为研究的新热点，包括单克隆抗体（利妥昔单抗、曲妥珠单抗），用于治疗CD20+B细胞性淋巴瘤和HER2阳性的乳腺癌。

二、化疗作用机制

（一）化疗目的

1.根治性化疗

完全杀灭肿瘤细胞，使患者获得治愈。如绒毛膜上皮细胞癌、急性淋巴细胞性白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、睾丸癌等。

化疗药物杀灭肿瘤的基本过程：开始是诱导缓解，使肿瘤细胞缩小，缓解后再巩固和强化治疗，达到根治的目的。

2.姑息性化疗

延长患者的生存期、减轻痛苦、缓解某些压迫和梗阻症状。如晚期乳腺癌、胃癌、小细胞肺癌等对化疗有一定敏感性，部分患者能延长生存期，不能治愈。化疗不敏感肿瘤如晚期食管癌、胰腺癌、原发性肝癌等，短暂缓解症状，不能延长生存期。

（二）细胞增殖

正常细胞的增殖特点：

1.正常要不断增殖，产生新细胞，以代替衰老、死亡和创伤所损失的细胞，这是机体新陈代谢的表现，也是机体不断生长发育、赖以生存和延续种族的基础。产生与丢失的细胞呈稳定的状态。

肿瘤细胞的增殖特点：

1.细胞周期失控，就像寄生在细胞内的微生物，不受正常生长调控系统的控制，能持续的分裂与增殖。

2.在肿瘤的初期，肿瘤细胞群生长呈指数式，即倍增时间短；随着肿瘤体积的增大，倍增时间逐渐延长。（Gompertzian曲线）

细胞周期

细胞周期分为是细胞从一次分裂结束到下一次分裂完成所经历的过程，又称为细胞增殖周期。分为G1期（DNA合成前期，合成DNA前体物质、ATP和酶类）、S期（DNA复制加倍，合成组蛋白）、G2期（合成RNA和微管蛋白）、M期（有丝分裂期），M期后有些进入下一次细胞周期过程，有些细胞则进入休眠期G0期（不分裂、分化，有再增殖能力，受到刺激会再次分裂，进入细胞周期，肿瘤细胞复发的根源。）

（三）作用机制

通过影响肿瘤细胞的核酸和蛋白质结构与功能，直接抑制肿瘤细胞增殖或诱导细胞凋亡。

（四）作用时相

G1期，抑制DNA前体物质合成；S期，破坏DNA，抑制DNA复制；G2期，抑制合成RNA和微管蛋白；M期，抑制有丝分裂；G0期，致死或刺激增殖，使细胞处于增殖期。

三、药物分类

（一）按照作用时相分类

1.细胞周期特异性药物：只对细胞群中的一部分细胞有作用，作用于细胞周期的某一时相，对G0期细胞无效。对恶性肿瘤细胞作用强，能迅速杀伤肿瘤细胞，杀伤作用呈剂量依赖性，机体耐受的限度内，作用随剂量增加而增加，持续给药维持有效的血药浓度（剂量）可提高疗效。

2.细胞周期非特异性药物：对细胞周期的各个时相，包括G0期细胞都有效。对肿瘤细胞杀伤作用较弱，杀伤作用呈时间依赖性，需要一定时间才能发挥作用，达到一定剂量后即使剂量增加作用不增。在一定范围内与剂量呈正相关，因此大剂量间断给药优于小剂量连续给药。

（二）按作用机制分类

直接破坏DNA的结构或与DNA结合影响其功能

HN2、CTX等烷化剂；BCNU、CCNU等亚硝脲类；MMC、BLM等抗生素类；DDP等金属化合物

影响核酸合成进而影响DNA合成

MTX、嘌呤类拮抗剂6-MP、6-TG；嘧啶类拮抗剂5-Fu、Ara-c、双氟胞苷

影响RNA转录

Act-D

影响蛋白质合成

L-门冬酰胺

影响微管蛋白

长春花碱、紫杉醇

拓扑异构酶抑制剂

羟喜树碱、伊立替康等喜树碱类药物；VP-16等鬼臼毒素类

四、不良反应

给药途径

血管外给药：口服、肌肉注射、体腔注射

血管内给药：动脉、静脉注射

药物在组织中广泛分布，经过肝脏、小肠代谢吸收，经肾脏排泄。

（一）局部反应

1.局部药物渗漏后的组织反应

局部渗漏引起局部组织坏死、溃疡，溃疡敬酒不愈或形成纤维化，造成功能障碍。对组织有强刺激性药物ADM、MMC、HN2、VCR、VLB、VDS、NVB等

2.栓塞性静脉炎

早期为红肿、疼痛，后期为静脉栓塞、变硬呈条索状，色素沉着。NVB、HN2、5-FU、ADM、DTIC、VM26易引起静脉炎。

（二）全身反应

1.过敏反应

表现为发红、荨麻疹、低血压、发绀等，严重引起休克。常见ADM、EPI、L-ASP、紫杉醇、鬼臼毒素类。

2.发热

高热，常伴寒战，一般给药2~4h出现，偶伴呼吸急促、低血压、甚至死亡、恶性淋巴瘤患者易发生。常见BLM、ADM、ASP、ACTD、DTIC、PCZ、GEM。

3.造血系统反应

Ⅰ中性粒细胞减少

白细胞减少为主，严重时，发生感染概率明显增加，造成生命危险。常见亚硝脲类、蒽环类、紫衫类、NVB、VLB、VP16、IFO。

Ⅱ血小板减少

血小板下降会引起凝血功能障碍并伴有出血、危及生命。常见MMC、CBP、GEM、亚硝脲类。

Ⅲ贫血

成因很多，包括癌症本身、放化疗引起的骨髓抑制。肿瘤侵犯骨髓、溶血、脾大、失血、铁生成障碍和促红细胞生成素（EPO）缺乏。常见顺铂。

4.消化道反应

Ⅰ食欲缺乏、恶心呕吐

药物刺激胃肠道、胃肠上皮受抑制及血浆游离色氨酸升高有关。常见顺铂、卡波、环磷酰胺、多柔比星。

Ⅱ黏膜炎、腹泻

消化道上皮细胞更新受到抑制可使口腔到肛门整个消化道粘膜变薄，易产生继发感染，如口角炎、舌炎、肠炎等，严重引起消化道溃疡、出血、出血性或伪膜性腹泻等。常见氟尿嘧啶类（UFT、FT207、去氧氟尿苷、卡培他滨）、MTX、AraC、伊立替康（CPT-11）

Ⅲ便秘

引起麻痹性肠梗阻，常见长春花生物碱类（VCR、VDS、VLB、NBS）。5-HT3受体拮抗剂、吗啡类止痛药、高钙血症或脱水也能引起便秘。

5.心脏毒性

引起急性心肌心包炎、亚急性心肌病、迟发性心肌病，表现为短暂可逆的心动过速、心律不齐、ST-T改变，剂量达到一定程度是，出现心肌话术，甚至充血性心率衰竭。常见蒽环类中ADM、EPI、MIT，环磷酰胺、紫杉醇、丝裂霉素等

6.肺毒性

肺间质性改变，包括纤维性渗出、透明膜形成、间质及肺泡纤维化。常见亚硝脲类、植物碱类、烷化剂等

7.肝毒性

表现为急性化学性损伤所致的肝细胞坏死和慢性长期用药后引起的肝纤维化、肝脏脂肪沉淀。常见亚硝脲类、6MP、Ara-C、HU、L-ASP、DTIC、MTX。

8泌尿系统反应

Ⅰ肾损害

损伤肾小管，引起肾小管上皮细胞水肿、变性，上皮脱落及官腔扩张。常见DDP、MTX、IFO。

Ⅱ出血性膀胱炎

代谢产物经泌尿系统排泄入膀胱后引起出血性膀胱炎。常见IFO、CTX。

9.神经毒性

周围神经毒性

肢体远端麻木、感觉异常、腱反射迟钝或消失、肌无力。常见长春花生物碱类、紫衫类、铂类。

中枢神经毒性

意识模糊、人格改变、焦虑失眠、甚至轻度偏瘫、癫痫发作。常见FU类、MTX、IFO等。

（三）远期毒性

1.性腺

男性产生性腺功能不全，导致精子缺乏、睾丸萎缩。女性性腺过早衰竭，闭经、不育。

常见烷化剂及PCB、VLB。

2.第二原发性肿瘤

抗癌药物本身又是致癌物质，多次化疗后长期生存的患者第二原发性肿瘤的发生率比普通人群高。

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