DS-8201的中国“学徒”们：一边恐慌一边前进

图片来源@视觉中国

文｜氨基观察，作者｜方涛之

DS-8201，从2019年获得FDA批准上市开始，大家对它的认知就是：一个ADC命运的改写者，一个HER2靶点的终结者，一条穿着金盔甲来搅局的鲶鱼。

这条鲶鱼的出现一度让所有人为之振奋。头对头打败二代HER2 ADC药物T-DM1，拿下HER2低表达乳腺癌“圣杯”，ADC天花板更是一再被提高。

ADC，几乎成了生物科技最火热的赛道，没有之一。

接下来，理想中的故事走向，应该是我们乐于见到的鲶鱼效应，大家卷故事、卷质量，最终共同抬高ADC的整体水位。

现实却是，在fast follow路径依赖下，国内药企的me too故事讲不下去了。在DS-8201进入国内之前，大部分的国内药企，还在跟随十几年前的“老古董”T-DM1进行研发。

新的药物需要被创造，ADC生态和承载平台需要更新，这既要有全行业的共同努力，也要有DS-8201这条鲶鱼的驱动。

在历史的车轮下，国内药企被倒逼开启ADC代际更迭之路。如今，谁若是还在研发第二代ADC药物几乎是死路一条。

但在DS-8201身后做跟随者，同样不易，它们没有太多的选择，要么是更好的效果，要么是更强的安全性。

大家只能一边恐慌一边前进。

/ 01 /Me too还是me better

作为迄今为止，地表最强的ADC药物，DS-8201一直不缺追随者。仅在国内，从百奥泰到乐普生物再到恒瑞医药，DS-8201的跟随者不胜枚举。

在众多跟随者中，恒瑞医药的HER2 ADC药物SHR-A1811进度基本是最快的，2022年6月，SHR-A1811已经进入了三期临床。

从结构上来看，SHR-A1811与DS-8201有着几乎一模一样的连接子和毒性药物。两者的区别在于，DS-820的药物抗体比（DAR）为8，而SHR-A1811的DAR较低为5.7。

按照恒瑞医药副总经理张连山的说法，SHR-A1811研发的初衷是希望做一个与DS-8201效果相当，但安全性上更可控的药物，而更低的DAR有助于实现这一目标。

在临床前研究中，SHR-A1811的体外疗效与按照DS-8201结构合成的ADCI相当，并且在相同剂量下，SHRA1811的抗肿瘤活性明显强于ADC1。

当然，临床前研究和真正在人体进行临床试验的结果还是存在差距的。由于此前一直未披露临床数据，SHR-A1811也一直被质疑能否follow出DS-8201相似的疗效。

换句话说，SHR-A1811需要真实的临床研究数据来证明自己。在最近召开的2023AACR大会上，恒瑞医药公布了SHR-A1811一期临床试验。

结果显示，所有患者的客观缓解率（ORR）为61.6%，其中针对HER2阳性乳腺癌患者0RR为81.5%，HER2低表达乳腺癌患者ORR为55.8%。

该如何评价这一数据？我们可以通过与DS-8201的临床数据对比来看。

在名为DESTINY-Breast 03的三期临床试验中，DS-8201针对HER2阳性乳腺癌患者ORR为79%；在名为DESTINY-Breast 04试验中，DS-8201针对HER2低表达乳腺癌患者各亚组ORR在50%-60%之间。

这样看下来，SHR-A1811的临床表现并不逊色，似乎与DS-8201相当。

不过，SHR-A1811与DS-8201之间并非头对头临床试验，且SHR-A1811的临床试验入组患者较少，仍处于早期临床阶段。

所以，目前并不能对SHR-A1811下定论，还是要等待三期临床结果，我们才能对SHR-A1811的疗效进行一番完整的评价。

/ 02 /薛定谔的安全性

当然，评价一款药物的维度，除了有效性还有安全性这一指标。

要知道，DS-8201的乳腺癌临床数据虽一再技惊四座，但它也有着自己的“阿喀琉斯之踵”——间质性肺炎。

尽管在大多数情况下，间质性肺炎是可以治疗的，但由于间质性肺炎的症状是非特异性的，所以它的发生很容易被忽视，进而导致治疗延误，也正因此DS-8201被FDA打上黑框警告。

在安全性上做出更好的改进，也一直被视为是国内DS-8201的跟随者们，在夹缝中生存的关键。

那么，DS-8201的跟随者们是否真得做到了这一点呢？我们仍然通过SHR-A1811的表现来一探究竟。

根据恒瑞医药在AACR大会披露的临床数据，在250例既往接受过中位3线治疗的转移性乳腺癌患者中，有1例患者经历了DLT（剂量限制性毒性）。其中，治疗相关不良反应（TRAE）发生率97.2%，≥3级TRAE发生率52.4%、严重TRAE发生率12.4%。

TRAE方面，SHR-A1811与DS-8201相当。在DESTINY-Breast01/02/03三项临床试验中，DS-8201的TRAE发生率在95%-99%之间，三级TRAE发生率在52%-57%之间。

不过，从间质性肺炎的发生率上来说，SHR-A1811的表现看起来强于DS-8201。在其临床试验中，仅3.2%患者报告了间质性肺炎。

反观DS-8201，在2019年的DS-8201-A-J101的I期临床研究中，16.9%患者出现和药物相关的间质性肺炎，更是有2例与治疗相关肺炎的死亡。

无独有偶，在DESTINY-Breast01研究中，13.6%患者出现治疗相关的间质性肺炎，4例患者死于和治疗相关的肺炎。

不过，也有部分业内人士对于SHR-A1811的安全性更好提出质疑，原因在于SHR-A1811如今面对的情况与DS-8201当年不同。

这不难理解，DS-8201刚刚进入临床试验阶段，ADC药物造成间质性肺炎的案例并不多，在T-DM1药物的使用中，间质性肺炎的发生率不过0.5%。所以，早期第一三共/阿斯利康并未提前预知，对间质性肺炎做出应对。

但如今，研究者对三代ADC导致间质性肺炎事件已经有了清楚认知，并能通过更早期的患者教育、更规范的毒性处理、应对，减少间质性肺炎的发生与发展。

仍以DS-8201来说，虽然此前其间质性肺炎发生率高达15%，但在最近的 DESTINY-Breast03 临床试验中，间质性肺炎的发生率降低到了5%，也并未观察到 4/5 级判定为和DS-8201相关的间质性肺炎事件。如果拿这一数据来对比，SHR-A1811的安全性优势并不算明显。

至于SHR-A1811是否对患者进行了预处理以减少间质性肺炎的发生，恒瑞医药暂未披露。所以，我们当下还不能确定SHR-A1811的安全性提升，是药物原因还是人为原因。

总而言之，在最终临床数据公布之前，我们还不能对SHR-A1811的有效性和安全性盖棺定论。

但不可否认的是，目前SHR-A1811总体展现出的临床数据还是值得期待的。对于一众DS-8201的跟随者来说，这也绝对是一个好消息，它证明了在DS-8201的重压下，仍然有路可走。

/ 03 /大树底下能长草？

曾几何时，随着DS-8201不断交出碾压性的临床数据，悲观者一度为国内DS-8201跟随者们的命运感到担忧，认为跟随者的生存之地将不复存在。

然而，随着包括恒瑞医药在内的越来越多跟随者披露临床数据，我们不难发现，事情似乎在朝着好的方向发展。

比如，Ambrx的HER2 ADC药物ARX788。

在2022年的SABCS大会上，ARX788公布了名为ACE-Breast-03的二期临床试验的初步数据。结果显示，在T-DM1耐药或难治的HER2阳性乳腺癌患者中，使用ARX788后，总体缓解率仍然有57.1%，疾病控制率为100%。

值得注意的是，初步临床数据显示，针对12个月内使用DS-8201耐药的患者，ARX788有效率仍然有25%。基于此，Ambrx公司CEO表示，ARX788可能成为DS-8201耐药患者的首选。

再比如，映恩生物的HEER2 ADC药物DB-1303。其由靶向HER2的单抗和新型拓扑异构酶-1抑制剂（P1003）偶联而成。

临床前数据显示，P1003具有旁观者效应和快速清除的性质，可能有助于增加DB-1303的用药安全性，在给药期和恢复期的猴子中未观察到DS-8201表现的间质性肺炎。DB-1303也获得了海外biotech的认可，4月3日映恩生物的DB-1303和DB-1311以最高16.7亿美元的总价，授权给BioNTech。

从这些DS-8201的跟随者身上我们也不难发现，通过展示出更好的安全性、开发合适的适应症等差异化打法，在DS-8201这棵大树下，还是有可能长草的。

果然，还是鲶鱼大法好。尽管DS-8201跟随者的未来前景仍然存在不确定性，但至少趋势正在转好。

机会，往往是最宝贵的。

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