“不可成药”魔咒已破，国产KRAS抑制剂渐入佳境

近日，2023年美国癌症研究协会年会(AACR)正式落幕，作为全球历史最悠久、规模最大的肿瘤研究学术会议之一，今年的AACR聚集了高质量的肿瘤早期研究和创新进展，公布了大量肿瘤创新疗法的最新研发进展，包含了众多重要的明星靶点，为肿瘤创新药研发注入了新的活力。

其中，KRAS在攻破不可成药性的难关后，业界正通过多种技术靶向KRAS靶点。AACR上多家中外药企披露的研究结果显示，KRAS抑制剂由国外药企垄断的局面即将被打破。

“老大难”逆袭成明星靶点

KRAS全称为Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物，是科学界定义的第一个人类致癌基因，属于RAS超蛋白家族（最常见的癌基因家族，主要成员还包括HRAS和NRAS），在其中占比约85%。KRAS在肿瘤中的发生率非常广泛，其突变与非小细胞肺癌、胰腺癌和结直肠癌的发生有着密切的关系。

自1982年开始在人类恶性肿瘤中被发现的40多年来，KRAS一直深受药物研发人员的关注。但因为技术原因，KRAS也曾是著名的“不可成药”靶点。

KRAS的不可成药性主要表现在两个方面：一是其蛋白分子较小，表面相对平滑近乎球形，难以找到小分子药物的结合点；二是KRAS对核苷酸GTP亲和力极强，药物很难与GTP竞争，难以结合KRAS蛋白并抑制其活性。

共价药物的引入成为了破局的关键——共价药物包含的反应性化学基团可与蛋白质靶标形成共价键，在药物结合中涉及的非共价相互作用之外，赋予了KRAS对药物额外的亲和力。

2021年5月，美国安进的KRAS G12C抑制剂Sotorasib获FDA批准上市，成为全球首款上市的KRAS靶向药，打破了KRAS“不可成药”的魔咒。

因肿瘤组织类型的不同，KRAS的突变体也种类繁多，诸如G12C、G12D、G12V、G13D、G12R、G12A等突变体的总和占据了所有肿瘤的20%-30%。截至目前，通过分子胶等技术，针对G12C、G12R、G12S、G12D、G13C等五款KRAS致病突变体的抑制剂处于开发中。此外，能够靶向多种乃至所有突变体的泛抑制剂以及蛋白降解疗法也是KRAS靶向疗法的主要研发路径。

研究论文显示，2020年美国新确诊的癌症患者中，约11.6%的患者可能从KRAS靶向疗法中获益。这一患者群体接近能够从所有其它FDA批准的靶向疗法中获益的患者总和，显示了靶向KRAS对改善患者结局的重大影响。

“双子星”相伴相杀

虽然KRAS靶向药物凭借较高的研发热度积累了相当数量的预备役，但当下已真正走入战场的队伍还相当稀疏。

截至目前，全球仅有2款KRAS抑制剂获批上市。除了安进的Sotorasib，创新药企Mirati Therapeutics研发的口服KRAS G12C抑制剂Adagrasib于2022年12月获批，用于治疗至少接受过一种先前全身性疗法的KRAS G12C突变非小细胞肺癌(NSCLC)患者。

作为KRAS靶向疗法领域当前绝无仅有的硕果，Sotorasib和Adagrasib有着相同的靶点和适应症，二者的临床获益也部分相似，竞争自然也无可避免。安进与Mirati Therapeutics经常在同一场国际肿瘤大会上披露上述两款药物的临床试验进展也是一种暗暗较劲。

安进是一家有着43年历史的Big Pharma，凭借坚实的技术和资金储备厚积薄发。财报数据显示，2022年全年，安进收入263亿美元。其中，KRAS靶向药物Sotorasib的销售业绩不佳，2022年销售额为2.85亿美元。安进公布2022年半年报时，硅谷银行和华尔街的分析师曾预测Sotorasib的年销售额有望超过3亿美元。

目前，Sotorasib联合Vectibix治疗三线结直肠癌的Ⅲ期研究继续招募患者，预计将在2023年下半年公布临床数据。安进正在推进一项针对非小细胞肺癌、结直肠癌和其他实体肿瘤的全面全球临床开发计划，以进一步开发Sotorasib的潜力。除美国外，Sotorasib已在全球超过45个国家获得批准。安进正在其中30个市场积极推出产品，并在其余国家寻求报销。

相比之下，2013年上市的Mirati Therapeutics是一家稳扎稳打的Biotech。年报显示，在Adagrasib的销售推动下，Mirati Therapeutics 2022年取得净产品收入70万美元。

KRAS G12C突变抑制剂Adagrasib是其开发的重磅产品之一，公司对其寄予厚望， Mirati Therapeutics CEO David Meek相信，Adagrasib会成为Mirati即将推出的几款best-in-class产品中的第一款。在Adagrasib上市之前，Mirati已组建了一支平均肿瘤经验超过19年的销售队伍。

数据显示，Adagrasib与帕普利珠单抗联合治疗突变的一线NSCLC的表现优于安进的同类产品Sotorasib。但Adagrasib的面世已经比Sotorasib晚了约18个月，失去了先发优势，Adagrasib的商业潜力也受到了质疑。

国服战火渐起

观研报告网数据显示，约有40%-50%的结直肠癌患者、30%的非小细胞肺癌患者及80%-90%的胰腺癌患者存在KRAS突变阳性，KRAS靶向药物临床需求巨大且尚未满足。2016-2020年，全球主要KRAS突变阳性癌症的发病人数从180万人上升至200.9万人，预计2023年将达到216.5万人。

庞大的患者市场和高速的增长潜力也让KRAS成为国内生物医药界竞相追逐的靶点之一，目前，益方生物、恒瑞医药、信达生物、加科思、贝达药业等多家企业纷纷布局，方向包括G12C、G12D等突变体抑制剂以及广谱KRAS抑制剂等。数据显示，仅G12C突变体抑制剂就有13款本土产品进入临床。

其中，百济神州与再鼎医药分别引进了安进的Sotorasib与Mirati Therapeutics 的Adagrasib在大中华区的权益，这两款药物将继续在国内正面竞争；益方生物的D-1553是国内首个自主研发并进入临床试验阶段的KRAS G12C抑制剂，预计最快2023年进入临床III期；恒瑞医药的HRS-4642注射液是国内首个获批临床的针对KRAS G12D突变晚期实体瘤的创新药；加科思拥有多个KRAS信号通路上的在研项目，包括2款SHP2抑制剂、一款G12C抑制剂和一款广谱抑制剂……

今年的AACR大会上，共有信达生物、加科思药业、璎黎药业、和誉医药、泽璟制药等5家本土药企的KRAS抑制剂药物的研发成果和临床进展以摘要或壁报等形式进行了公布，各自显示出了对KRAS突变体的显著抑制性、较好的体内外活性以及与其他治疗药物的广泛协同作用等潜力。

2021年，KRAS与大热的JAK家族、HER2、CD19共同位列中国生物医药融资额最高的TOP10靶点。与当下已进入白热化的PD-1/PD-L1相比，KRAS数量繁多的突变体也为靶标的发现与新药研发提供了充足的选择，其突变在各种肿瘤中的广泛表达也扩大了药物治疗的适应症范畴，这片蓝海市场的竞争才刚刚开始。

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