License in的信仰考验：当药物海外临床率先失利

图片来源@视觉中国

文 | 氨基观察

没人能否认License in模式的精妙之处，但不得不说，对于药企而言，这一模式考验重重。

不仅考验药企的眼光、临床能力，更考验心理素质和创新信仰。毕竟，一种极端情况是，药物海外临床率先遭遇滑铁卢。

海外临床失败，并非都是药物出现了问题，也有可能是临床设计不合格。

退一万步而言，即便是药物本身不行，但只要层层分析数据，或许依然能够找出优效人群，索元生物的商业化模式就是如此。

对于药企而言，面对这种情况，如何抉择是一个不小的考验。

一旦并非药物临床的问题，那么对于药企来说，只有两条路可选：

要么放弃现有投入转战其它管线，要么通过更为“巧妙”的临床设计，以获得更好的临床结果支撑药企预期。

从药企经营角度来说，做出任何一种选择都有可能，这无关对错。但从医药行业的发展来说，毅然选择前者的药企越多，说明中国医药行业的改革越成功。

撕下低端药品倾销地标签

2015年以前，中国市场一度被海外媒体称为低端药品的倾销地。因为，彼时一些在海外因疗效未能获批上市的药品，却能在国内获得新生。

比如，疫情期间为人熟知“神药”日达仙。这是由美国赛生药业生产的一种胸腺肽注射剂，面世之初，赛生药业对日达仙的研究集中于肝炎和肿瘤，这两大市场规模最为庞大的领域。但在这些领域，日达仙并没有证明自己。

2005年12月，赛生药业宣布，根据一项三期临床数据，没有证据显示日达仙对治疗丙肝患者有所帮助。而在肿瘤治疗领域，也没有证据表明它可以提高对抗肿瘤治疗的反应率。

这导致，日达仙在国外大部分国家，都难以上市销售，销路一直难以打开。但在国内，日达仙获准用于治疗丙肝和作为疫苗佐剂，一些肿瘤科也使用日达仙辅助治疗。2005年，日达仙全球销售额回升至2780万美元，其中约2500万美元自中国。

这类药物之所以能够在国内上市，某种程度上是特殊时代的产物。

当时，在郑筱萸主导下的创新药发展几乎停滞，药品审批注册成为一件花钱就能办的事情，且药品临床试验数据大量造假，导致大量劣质、无效药通过审批进入市场。

但2015年后，“722”事件发生，整个行业开始自查核查临床试验数据，低效、无效药物再难以进入中国市场。

加之开启一系列政策改革，中国创新药大发展的时代序幕就此拉开。

中国创新药企开始以一个更高、更严的评价标准要求自己，出海证明自己也成为众多药企的共同追求，监管机构的的审批标准也向严苛的FDA靠近。

经过数年间的不断发展，如今的中国早已撕下低质量药物倾销地的标签。

海外临床失败的药物还能在国内上市吗？

最近的一则消息，又唤起了医药人对那个混乱时代的记忆。

4月25日，天麦生物引进的口服胰岛素ORMD-0801在国内的上市申请获得NMPA受理。

在全球范围内都没有口服胰岛素成功的先例，如果ORMD-0801能够获批上市，将成为全球首个口服胰岛素。

这本该是喜事一桩，然而一些业内人士却难言喜悦。因为就在三个月之前，这款药物的海外III期临床试验失败了。

1月12日，以色列药企Oramed宣布，在为期26周的临床试验中，ORMD-0801在改善血糖控制方面的效果还不如安慰剂。鉴于这一结果，Oramed表示将停止ORMD-0801用于2型糖尿病的适应症研发，未来基本也不会再开发口服胰岛素。

而根据《药物临床试验登记与信息公示平台》显示，目前国内ORMD-0801治疗2型糖尿病的III期试验已完成。

同样一款药物，国内外却做出了不同的效果，这自然也引起了不少人的好奇。在部分市场人士看来，这款药物在国内的成功或许是因为临床试验的“取巧”。

事实上，通过对比可以看到，ORMD-0801在海内外进行的两项临床试验标准并不相同。

首先，从入组人数上来说，国内临床试验入组522人，国外临床试验入组710人。从统计学来看，样本量越小，研究结果越不稳定，得到“假阴性”错误结果的风险也大。当然，人数的差异并不足以如此显著地影响临床试验的结果。

更重要的是，国内外临床试验患者入组的标准并不一样。

国内入组需要患者对1~2种口服降糖药治疗疗效不佳，患者的BMI在18.5~30 kg/m2。海外临床试验中则需要患者接受过2~3种口服降糖药治疗，患者BMI为 25-40 kg/m2。

BMI是目前判断是否超重及肥胖最常用的一个临床指标，这一数字越大，患者的肥胖程度也就越严重。而随着肥胖患者体重的增加，2型糖尿病病情也会加重。

简单来说，国外试验患者的糖尿病病情，大概率要比国内患者病情更严重。一定程度上，入组患者情况越好，试验也就更容易做出效果。

其次，两个试验的用药剂量也并不相同。国内患者用药剂量更高，为每日三次，每次16mg。而在海外，则使用了8mg的剂量，每晚服用一次。更大的药物剂量或许是希望大力出奇迹。

然而根据Oramed此前公布二期临床数据显示，ORMD-0801在临床实验中出现了量效关系倒挂，在8mg时ORMD-0801降糖效果最好，随着剂量提升ORMD-0801降糖效果反而出现了下降。

那么，在这种情况下，天麦生物为何仍选择高剂量用药，我们不得而知。ORMD-0801的具体临床数据并未披露，这款药物到底是因为临床试验“投机取巧”获得成功，还是因为人种差异使得其对国人有“特效”，答案也未可知。

不过，我们希望，答案会是后者。

中国创新药发展不能开倒车

如今，在海外临床试验失败的药物，在国内也难以通过监管的批准。

比如，万春医药的普那布林。FDA认为一个三期注册临床不能充分证明普那布林治疗获益，要求进行第二项注册临床，所以未批准普那布林上市。而在国内，普那布林的上市申请，同样未获NMPA的批准。

ORMD-0801能否在国内获批上市，答案还未可知。至于海外临床失败的药物能否国内上市这一问题，索元生物或许更急迫想要证明，能。

因为其核心商业模式是，直接收购或引进后期临床试验失败的管线，媒体称之为“死药重生”。

按索元生物的说法，虽然药物临床失败，但通过对临床数据的仔细分析，或许还能找到获益的特定人群。基于这一人群的特征，再去寻找相应标志物，开发first-in-class产品，不仅成本低、时间短，成功率还高不少。

关于这一模式，索元生物还表示，“利用生物标志物进行药物再开发已有易瑞沙、奥拉帕利等案例，而采用更换适应症等方式进行药物再开发的则更普遍，知名案例包括新基制药的来那度胺再开发案例等。”

的确，模式并无问题，但一切的一切还要靠实际临床数据说话，而非投机取巧。

毕竟，如今的中国创新药经历了数年的发展，才换来今日之局面。

早些年，有益于中国由于缺医少药，且创新药政策也并不完善，迫切需要解决从无到有的问题，所以一些me too乃至me worse药物，也就有机会上市。

当时，这种模式为国内输送了大量国外药物，也满足了临床用药基本需求。但现阶段，中国的创新药事业已经阶段性完成由少到多、由小到大的蜕变，接下来的目标是实现由大到强。

事实上，随着我国创新研发水平的逐渐提高和前期的技术、资金积累，已经有越来越多的药物，在最为严苛的美国市场受到了认可，比如百济神州的泽布替尼、传奇生物的CARVYKTI。

当然，与全球市场相比，我们的创新药物仍不够多，这必然需要，国内药企们继续以海外的优秀药物为标杆，以更为严苛临床试验标准要求自己，推动创新药不断向上发展。

而那些为了药物能够成功上市，进行“投机取巧”式临床试验的行为，是断不可取的。因为，中国创新药发展不能开倒车。

过去几年里，中国创新药取得了巨大的进步，这离不开每一个医药人的努力。

未来，中国创新药这艘巨轮的前进方向，仍然握在所有医药人手中，只有每一个医药人都选择前进，巨轮才能乘风远航。

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