非激素疗法再创新，为绝经女性“降温”

图片来源@视觉中国

文｜氨基观察

绝经后女性身体会发生什么变化？

绝大多数未曾亲身经历过的旁观者或许会说：好像变得易怒了。但实际上易怒、睡眠质量下降、注意力不集中等只是表面现象，真正困扰患者的是血管舒缩症状（VMS），通常表现为潮热、潮红及出汗。

这是绝经期女性寻求医疗帮助的最主要的原因，同时帮助绝经期女性减缓潮热症状，也成为医学界的重要课题之一。

缓解潮热症状的探索

潮热是机体的一种主观感觉，即面部、颈部和胸部的皮肤突然感觉强烈的发热甚至大量出汗。伴随的客观表现，就有心悸、焦虑、易怒等，随之体温下降。

这个症状的特点是：发作持续时间从几秒钟至数分钟，频率可为数分钟一次至数月一次，严重干扰正常生活。尤其在夜间发作严重，会干扰睡眠和影响精神状态。

据统计，有80%的绝经女性会经历潮热的折磨，饱受折磨的患者也在寻找更佳的治疗方案。

在过去很长一段时间，效果显著的激素补充治疗（HRT）成为主要治疗手段。

触发潮热的主要原因之一,就是体内激素水平的波动导致体温调节区变窄，大量临床试验证实雌激素能够有效治疗50％~90％绝经后妇女的潮热。研究结果显示雌激素治疗潮热的效果是安慰剂的2～5倍。

激素疗法不仅可以缓解潮热和盗汗，还可以减少骨质丢失，降低骨折风险，局部给药还可治疗绝经期泌尿生殖系统综合征，绝经后激素疗法甚至可以降低心血管疾病和痴呆风险。

但激素疗法有利有弊，在由美国国家心肺和血液研究所（National Heart, Lung, and Blood Institute）申办、女性健康倡议（Women’s Health Initiative，WHI）实施的一项随机、对照试验中指出，此疗法会增加患者心血管疾病、静脉血栓栓塞（VTE）、乳腺癌和子宫内膜癌的风险。 

该试验结果使无数女性患者和医务人员陷入恐慌，有数百万患者停止了激素疗法。由此，医学界展开了对非激素疗法的研究，希望更多的患者可以在不受到限制的情况下得到治疗。

2013年7月，FDA批准Noven的SSRI药物Brisdelle（帕罗西汀）上市，用于治疗中重度更年期妇女血管舒缩症状。帕罗西汀原为抗抑郁药，它也成为首款经FDA批准治疗更年期妇女VMS的非激素药物。不过，经临床结果表明，此款疗法不如激素疗法有效，并且还伴随多项引发身体不适的副作用。

探索的脚步从未停止。2023年，首款FDA批准的用于治疗VMS的神经激肽3（NK3）受体拮抗剂诞生了，这是非激素疗法的重大突破。

新疗法的诞生

5月12日，FDA官网显示，安斯泰来的first in class新药Veozah®（fezolinetant）获批上市，用于治疗绝经相关中度至重度血管舒缩症状。

Fezolinetant是一款口服、选择性神经激肽3（NK3）受体拮抗剂，通过阻断神经激肽3（NK3）与Kisspeptin/神经激肽/强啡肽（KNDy）神经元的结合，调节大脑体温调节中枢（下丘脑）的神经元活动，以降低绝经相关中重度VMS的频率和严重程度。

此次获批上市是基于名为BRIGHT SKY项目的积极结果支持。

BRIGHT SKY项目包含三项Ⅲ期临床试验，在美国、加拿大和欧洲共招募了超过3000例患有血管舒缩症状的女性。SKYLIGHT 1与SKYLIGHT 2试验是为期12周的双盲、安慰剂对照组，再加上40周治疗延伸期的试验，其关键性研究成果验证了fezolinetant在治疗中重度停经VMS的疗效与安全性，该试验达到了评估子宫内膜健康的主要终点。

SKYLIGHT 4试验则是为期52周的双盲、安慰剂为对照组试验，进一步检验了此药物的长期安全性。

在SKYLIGHT 1和SKYLIGHT 2试验中，为1022名40至65岁患有中度至重度血管舒缩症状的女性每日口服一次Veozah® (30mg和45mg)的疗效和安全性，同时进行安慰剂组对照。通过两项试验的结果可以发现，与安慰剂相比，服用45mg Veozah®的中度至重度血管舒缩症状的频率和严重程度，从基线到第4周和第12周在统计学上均实现了显著性的降低，两项临床中分别减少2.6次和2.5次。与传统HRT相比，fezolinetant作用起效更加迅速，并能持续数周。

考虑到激素疗法对女性子宫内膜可能造成的损害，以及恶性肿瘤的发生可能性，SKYLIGHT 4试验针对性评估fezolinetant对子宫内膜健康的影响以及长期安全性和耐受性。在Veozah® 45 mg剂量组中，子宫内膜活检评估仅鉴别出了1例子宫内膜增生和1例子宫内膜恶性肿瘤。在Veozah® 45 mg剂量组这些事件的比率≤1%，单边95%置信限的上限≤4%，进一步证实了药物的安全，评估子宫内膜健康的主要终点已经实现。

凡事无绝对，Veozah®也有其局限性，最常见的不良反应包括腹痛、腹泻、失眠、背痛、潮热和肝转氨酶升高。需要注意的是，该药物不能与CYP1A2抑制剂一起使用，且患有肝硬化、严重肾损害或终末期肾病的患者不可以服用Veozah。

结尾

从早期激素疗法到非激素疗法的变革，背后是人们对于希望有效缓解绝经妇女痛苦的愿景。

从商业的角度来看，安斯泰来目前为Veozah®制定的价格为每月550美元，全年6600美元。全球女性深受VMS困扰，此类药物或将成为绝经期女性刚需，市场前景不可限量。

新药物的诞生为治疗绝经期女性不适症状的研究注入一剂兴奋剂，相信未来，医学界还将进一步探索潮热发生机制，寻找更为安全有效的治疗方法缓，提高更年期妇女的生存质量。

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