猴痘如何影響大腦和神經系統？會出現嗅味覺喪失或是腦霧的症狀嗎？圖／Pixabay猴痘（Monkeypox）疫情在 2022 年 7 月 23 日被世界衛生組織（WHO）宣布為構成國際關注的突發公共衛生事件（Public health emergency of international concern），至今（2023 年 5 月）確診的病例數約 8 萬人[1]。
歐美地區在去年 8 月底猴痘疫情就開始降溫，但亞洲地區包含臺灣卻開始升溫[2]（圖一）。雖然亞洲地區總感染數仍遠遠低於歐美感染總人數，但許多人重新警覺到猴痘大流行的可能性以及感染後可能帶來的長遠影響。
2022 年 5 月至 2023 年 5 月，亞洲地區以及歐美地區猴痘感染人數變化趨勢圖。歐美地區在 2022 年 8 月底就開始趨緩，但亞洲地區從 2023 年初開始有明顯增加。圖／Our World in Data
據統計結果，感染猴痘的早期症狀包括發燒、頭痛、肌肉疼痛、淋巴結腫大、發冷和疲倦，接著身上會出現皮膚病灶（如皮疹、斑疹、斑丘疹、水泡、膿疱等）[3]。猴痘作為天花的近親，隨著疫情數的增加，也讓人不免擔心猴痘的症狀嚴重性是否被低估。
猴痘病毒是否會有什麼神經系統的症狀？又是否有可能會產生像新冠病毒一樣產生腦霧和嗅覺異常的症狀？
猴痘病毒入侵到神經系統的臨床證據？
——與猴痘病毒有關的腦脊隨炎
過去的紀錄中，猴痘引發的神經系統症狀相當罕見，但隨著這波猴痘病例數的爆發，學者們也擔憂病毒感染產生的神經系統症狀數會開始被觀察到且增加[4]。
2022 年的夏天，科羅拉多大學醫學院神經病學和傳染病副教授，丹尼爾帕斯圖拉（Daniel Pastula）和研究同仁發現兩例與猴痘相關的腦脊隨炎（encephalomyelitis）病人[5][6]。這兩位年輕且健康的病人分別來自科羅拉多州以及華盛頓特區，其中一位在出現典型全身性猴痘症狀五天後，另一位則是在九天後，分別觀察到腦和脊隨的炎症。
雖然當時醫療團隊並不清楚腦與脊隨的炎症是源自直接病毒神經侵襲，還是副感染性自身免疫（parainfectious autoimmune）反應導致免疫系統攻擊腦與脊隨，但透過適當的抗病毒藥物，靜脈注射免疫調節藥物免疫球蛋白，以及血漿置換後，病人整體狀況有好轉，也開始能開始走動。
2022 年 8 月的時候，西班牙衛生部也通報兩名成年男子在感染猴痘病毒後出現致命的腦脊隨炎[7]。病人的腦脊隨液（cerebrospinal fluid，CSF）皆分別透過 PCR 以及酵素結合免疫吸附分析法，Enzyme—linked immunosorbent assay（ELISA）檢測出猴痘病毒核酸以及抗痘病毒免疫球蛋白。由於是直接在腦脊隨液檢測到病毒和免疫反應，這也是猴痘病毒入侵神經系統的有效證據。
從老鼠、松鼠、以及狗的動物實驗研究表明，猴痘病毒不論是透過皮內、腹腔、又或是鼻腔吸入感染的接種方式，都有可能感染大腦[8-13]。由於並非所有被感染的實驗動物的大腦組織都觀察到猴痘病毒，這也說明猴痘病毒入侵到神經系統並非典型症狀。目前認為病毒是直接感染神經組織，或是透過循環系統，並藉由穿過血腦屏障來入侵中樞神經系統[14]（圖二）。
但究竟病毒是在什麼條件下才會感染神經系統？背後機制為何？還有什麼常見的神經併發症？這些相關問題仍需要未來進一步的追蹤研究。
（圖二）正痘類病毒（例如猴痘 MPXV）感染神經系統的路徑圖。病毒可能直接感染中樞神經節的感覺神經細胞，又或是經由循環系統穿過血腦屏障來感染神經細胞。圖／ScienceDirect猴痘病毒造成的精神及神經併發症
猴痘感染的典型症狀之一，頭痛，可以說是最常見的神經症狀，一份尚未經過同儕審查的文章指出大約一半的患者都出現頭痛的症狀[15] 。
透過系統性的文獻研究，三個與神經疾病相關的臨床特徵，癲癇（seizure）、意識模糊（confusion）以及腦炎（encephalitis）符合分析的條件，但出現比例都小於 3%。癲癇症狀出現比例為 2.7%，意識模糊症狀出現比例 2.4%，腦炎症狀出現比例 2.0%。
至於一般的神經併發症如頭痛、肌肉痠痛、以及暈眩，又或是焦慮、憂鬱症等其他神經精神症狀的盛行率則尚不清楚[16]。比起新冠病人有 31%～69% 會出現神經精神症狀如睡眠障礙、憂鬱症、焦慮症以及認知功能降低[17]。猴痘引發的精神及神經併發症比例相當的低，且目前沒有足夠的數據來給出定論。
由於猴痘感染會在皮膚上出疹甚至留下疤痕，加上民眾對於該疾病不瞭解所產生的污名化影響，患者心理健康都有可能因此受到影響甚至產生心理疾病。
根據一篇刊登在新英格蘭醫學期刊（The New England Journal of Medicine）的研究，在分析 16 個不同國家約 500 名患者後，發現有將近一成的猴痘患者都出現心情低落[18]。但值得注意的是，我們無法確認患者情緒的改變是因為神經系統被猴痘病毒感染，又或是外在的間接因素造成。
- 尚未有報告指出猴痘病毒造成嗅味覺喪失或是腦霧
動物實驗上已發現猴痘病毒能透過鼻腔吸入感染宿主，並進一步入侵到大腦[8,10,11,12,13]，也有臨床觀察發現，病人出現口腔以及舌頭潰瘍[19]。但現階段還並未有研究報告指出猴痘病毒會造成嗅味覺喪失[20]，又或是造成長期認知功能受損以及腦霧的後遺症。
- 猴痘與天花有著相似的神經併發症
天花作為猴痘的近親，讓許多人擔心猴痘爆發是不是代表著天花（small pox）捲土重來。好消息是雖然猴痘症狀與天花相似，但病情卻較輕微，並且我們已經有許多治療天花抗病毒藥物以及天花疫苗來對抗猴痘。
猴痘與天花有著相似的神經症狀，譬如頭痛和腦炎。但天花和痘苗疫苗有著較為嚴重的神經併發症譬如急性瀰漫性腦脊髓炎（acute disseminated encephalomyelitis, ADEM）、貫穿性脊髓炎（transverse myelitis）、急性無力脊髓炎（acute flaccid myelitis）以及格林—巴利症候群（Guillain-Barré syndrome，GBS）又稱脫髓鞘多發性神經炎[21]。猴痘症狀雖然較少有嚴重的炎症，但卻觀察到有情緒疾病以及神經病變痛的狀況，後續仍需要更多的數據來驗證這些症狀出現的比例。
天花、痘苗疫苗以及猴痘的神經併發症比較圖。圖／JAMA Network結論：
謹慎看待猴痘對神經系統的影響但不需恐慌
人類猴痘病毒感染主要引起類似流感的症狀和皮膚問題，嚴重的神經精神症狀並不常見，民眾不應該過度恐慌擔心。但鑑於世界各地病例的增加，神經學專家應該準備好識別、診斷和治療潛在的神經侵入性疾病或其他神經症狀。
從公共衛生角度，醫療單位必須向當地衛生部門通報疑似猴痘引發的神經併發症，以建構臨床數據的完整性協助後續治療選擇和可能造成的影響。
參考資料
- https://www.cdc.gov/poxvirus/mpox/response/2022/world-map.html
- https://ourworldindata.org/monkeypox
- https://www.cdc.gov/poxvirus/mpox/symptoms/index.html
- An Overview of Monkeypox Virus and Its Neuroinvasive Potential – Pastula – 2022 – Annals of Neurology – Wiley Online Library
- Two Cases of Monkeypox-Associated Encephalomyelitis — Colorado and the District of Columbia, July–August 2022 | MMWR (cdc.gov)
- https://news.cuanschutz.edu/medicine/cu-researcher-encephalomyelitis-monkeypox-virus
- Ministerio de Sanidad de España. Current monkeypox situation in Spain. Technical report August 2, 2022. Available at: https://cdn.who.int/media/docs/default-source/blue-print/isabel-jado_case-control-studies_who-monkeypox-vaccine-research_2aug2022.pdf?sfvrsn=d81df2d0_3. Accessed August 3, 2022.
- Comparative live bioluminescence imaging of monkeypox virus dissemination in a wild-derived inbred mouse (Mus musculus castaneus) and outbred African dormouse (Graphiurus kelleni) – PubMed (nih.gov)
- Further Assessment of Monkeypox Virus Infection in Gambian Pouched Rats (Cricetomys gambianus) Using In Vivo Bioluminescent Imaging – PubMed (nih.gov)
- Characterization of Monkeypox virus infection in African rope squirrels (Funisciurus sp.) – PubMed (nih.gov)
- Comparison of Monkeypox Virus Clade Kinetics and Pathology within the Prairie Dog Animal Model Using a Serial Sacrifice Study Design – PubMed (nih.gov)
- Experimental infection of ground squirrels (Spermophilus tridecemlineatus) with monkeypox virus – PubMed (nih.gov)
- Experimental infection of prairie dogs with monkeypox virus – PubMed (nih.gov)
- Monkeypox virus neurological manifestations in comparison to other orthopoxviruses – ScienceDirect
- Neurological and psychiatric presentations associated with human monkeypox virus infection: a systematic review and meta-analysis | medRxiv
- Neurological and psychiatric presentations associated with human monkeypox virus infection: A systematic review and meta-analysis – eClinicalMedicine (thelancet.com)
- Brain fog as a Long-term Sequela of COVID-19 – PMC (nih.gov)
- Monkeypox Virus Infection in Humans across 16 Countries — April–June 2022 | NEJM
- Clinical Recognition | Mpox | Poxvirus | CDC
- Monkeypox | Microbiology Society
- Neurologic Complications of Smallpox and Monkeypox: A Review | Infectious Diseases | JAMA Neurology | JAMA Network
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