突破海外专利坚壁，中国 CRISPR 技术的下一步是？

生物医药作为典型的知识产权密集产业涉及持续技术创新，历来是专利侵权纠纷的高发地。疫情期间，Moderna、Arbutus、辉瑞曾因为mRNA疫苗官司打得有来有回，在资本热度居高不下的基因编辑领域更是如此。

日前，FDA接受了CRISPR基因编辑疗法exa-cel治疗严重镰状细胞病(SCD)和输血依赖性β-地中海贫血(TDT)的生物制品许可申请(BLA)，同时授予其治疗SCD的优先审评资格。据悉，这是FDA受理的首个CRISPR基因编辑疗法上市申请，这意味着exa-cel有望成为首个获批的CRISPR基因编辑疗法。

自诞生之日起就存在着专利争议的CRISPR技术至今已撑起超30亿美元的全球市场规模，围绕着CRISPR系统、Cas酶、gRNA、PAM等相关技术，中、日、美、澳等国已展开专利布局。

十年纠纷尘埃落定

作为最新一代基因编辑技术，CRISPR-Cas9因简便、高效、低成本、易上手的特征在短短几年内风靡全球，成为当今最主流的基因编辑工具，其背后涉及的专利价值已达上亿美元。散发出医学圣光的同时，CRISPR-Cas9专利也成为相关利益者争夺的目标。

故事要追溯到2012年，加州大学伯克利分校教授Doudna和瑞典于默奥大学的教授Charpentier发表了一篇里程碑式的论文，成功解析了CRISPR/Cas9基因编辑的工作原理，二人借此斩获了2020年的诺贝尔化学奖。同年，麻省理工学院教授张锋率领团队提交的研究手稿也证明CRISPR-Cas系统可以作为基因编辑的工具。与前者不同的是，张锋成功编辑了人类和小鼠的真核细胞，这是开发人类药物的关键。

2013年，双方分别向美国专利商标局(USPTO)申请了CRISPR-Cas9的相关专利。张锋通过加速审查机制在2014年4月成功获批，而比张锋早了大半年的“诺奖团队”递交的申请彼时仍在审查之中。

自此，双方对于专利权的归属的分歧开始被摆上台面，诺奖团队认为自己的论文发表在先，并先行提交了申请，理所应当成为专利的所有者；而张锋团队则阐明自己的研究进度在诺奖团队发表论文前就已领先，通过率先完成研究证实了自身专利的有效性。

2016年1月，诺奖团队及其相关高校联合向USPTO提出上诉。次年2月，USPTO作出裁决，认为张锋团队的专利主要针对真核生物中CRISPR技术的使用，并不侵犯CVC团队早先的专利申请。

此后，诺奖团队接连又发起3轮上诉，耗时约5年，均以张锋团队被裁定拥有将CRISPR技术用于真核细胞的优先专利收尾。

2022年2月28日，USPTO就双方关于CRISPR专利的争议作出最终裁定：张锋团队拥有在真核细胞中使用CRISPR基因编辑技术的专利，为期数年的CRISPR专利之争终于划上句号。这意味着Charpentier创立的CRISPR Therapeutics等相关公司若要将该技术用于人类治疗，必须获得张锋团队的专利许可。

美国抱团输出、中国困于本土

数据显示，截至2021年2月，全球CRISPR技术相关专利族已超4000项。中国是CRISPR专利布局最多的国家，相关专利数量超2000项，美国次之，二者是关注度较高的CRISPR技术争夺市场。

CRISPR相关专利技术应用领域主要集中于医学、农业和工业领域；其中，医学是最大的应用领域，其专利产出量约为工业和农业领域专利数量的总和。美国的CRISPR相关专利近1/2应用于医学领域，工业和农业应用各占1/4。在中国，CRISPR在医学领域应用专利高达中国相关专利总量的2/3，农业与工业领域合计占比1/3。

在CRISPR相关专利的申请人中，美国的麻省理工学院、哈佛大学以及张锋曾经所在的博德研究所专利申请数量居全球前三，且多为共同申请，三者合作紧密度极高。此外，张锋创立的Editas Medicine、Charpentier创立的CRISPR Therapeutics分别位列第6与第9，通用医疗集团专利申请数量位列第7。

中国科学院也具备较强的研究实力，申请量位列全球第4；其中，中国科学院的遗传与发育生物学研究所等10多家科研院所均有申请CRISPR技术相关专利。不过，中国科学院的各研究单元多属于单兵作战，合作关系为弱相关。

类似地，美国、欧洲专利局、韩国、澳大利亚、日本的CRISPR技术相关专利的发明人均由多个研发团体构成，且研发团体边界清晰，易分辨；每个研发团体存在1-2位核心人物，并围绕核心人物构建了多个相互关联的小研发团队。这些国家的研发团体之间构成交叉网络合作关系，合作关联性强；而中国的CRISPR相关专利发明人出现频次较为平均，在CRISPR方向的研发团队呈散乱状态，研发团队界限不清晰，未出现领军型的核心研究者或研究团队，国内合作研发和国际合作研发均呈弱相关。

在流向方面，美国是最大的专利来源国，在其他国家的专利布局量大，整体呈现技术对外输出。美国近12%的CRISPR技术申请世界知识产权组织或欧洲专利局，进而达到多国保护目的。

中国是最大的专利受理国和全球技术输入国，其他国家在中国的专利布局量较大。中国受理的专利90%来自国内，大部分技术集中在本土化保护，并未走出国门，尚未形成有效的国际布局。

构建全球专利护城河

近年来，国内对于CRISPR的研究屡获新进展，研究方向主要包括对CRISPR应用领域的拓展、对CRISPR/Cas9技术的优化以及对CRISPR/Cas12、CRISPR/Cas12的探索。

CRISPR-Cas酶家族成员众多，相比于CRISPR/Cas9海外的专利壁垒限制，CRISPR/Cas12和CRISPR/Cas13具有巨大的专利布局空间，成为国内探索CRISPR的重要方向。

中国农业大学在噬菌体中发现了两个比CRISPR/Cas9更小的新型基因编辑工具CRISPR/Cas12i、CRISPR/Cas12j在植物基因编辑过程中具有较好应用前景。

上海科技大学一研究团队证明了CRISPR-SpaCas12f1系统能在细菌中实现多种编辑目的，且通过工程化向导RNA使该系统转化为哺乳动物细胞中高效的基因组编辑器。

吐露港生物利用Cas12a蛋白的反式切割活性开发了HOLMES诊断系统，构建了One-Step（一步法）CRISPR诊断体系，并最终击败了Doudna创立的Mammoth Biosciences拿下了Cas12蛋白在美国的专利。这是全球首个开发的一步法CRISPR诊断系统，大大简化了CRISPR快速诊断的操作流程，并提高了诊断结果的准确性。

辉大基因科学家团队自主开发的新型DNA编辑系统CRISPR-Cas12i的美国发明专利正式获得USPTO授权，实现了中国首个CRISPR-Cas12i系统底层专利的海外布局突破。辉大基因研发的CRISPR-Cas13RNA编辑器系统——Cas13X和Cas13Y是我国首个自主研发的、在美国获得专利授权的CRISPR-Cas13基因编辑工具。

比申请专利更重要的是技术成果转化。吐露港生物正与电化学检测企业源景泰科合作，将电化学技术与CRISPR诊断技术结合，提高综合检测速度和灵敏度，实现免扩增直检的目标。除了与国内某细胞治疗企业达成首次“对外普通技术许可协议”，辉大基因也在积极和国内外多家企业洽谈专利许可、联合开发等相关合作。

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