一家溶瘤病毒明星公司之死，资本簇拥下的悲歌

图片来源@视觉中国

文｜氨基观察

对于一项新技术来说，其成长的过程中必定充满了不确定性。

然而，在资本热潮的推波助澜阶段，新技术的不确定性往往会被选择性忽视。由此带来的后果便是，新技术失败的风险也将成倍聚集。

溶瘤病毒领域明星公司Oncorus，就是这样的一个例子。

在2015年首款溶瘤病毒疗法获批上市后，溶瘤病毒领域的明星公司Oncorus也受到了资本的狂热追捧，即便公司产品仍处于临床前、成药性未被验证时，投资者就愿意重金押注：

2016年7月，公司A轮融资获得6100万美元；

2019年8月，Oncorus宣布获7950万美元B轮融资，

2020年10月，Oncorus股在纳斯达克挂牌上市

巅峰时期，Oncorus市值近10亿美元。而在当时，公司的管线仅仅处于1期临床阶段。事后来看，Oncorus没有成为价值创造者。

因为资金运转困难，Oncorus于日前砍掉核心产品，重新调整公司研发方向后，Oncorus曾经的拥趸者四散而去。如今的Oncorus股价仅剩0.13美元/股，走到了摘牌退市的边缘。

那么，落到如此境地，是Oncorus做错了什么吗？看上去并没有。创新药研发，本就是一个不断尝试不断失败，再不断修正错误，最后走向成功的过程。

只不过，在资本的簇拥下，Oncorus的爆火与失落都不再由自己决定。

溶瘤病毒的狂想曲

让Oncorus备受市场关注的，是溶瘤病毒疗法。所谓溶瘤病毒疗法，可以简单理解成“特洛伊木马”。

研究人员对病毒进行减毒、靶向处理，使病毒进入肿瘤细胞内部不断复制。

进入肿瘤的溶瘤病毒可以供具有溶瘤作用的毒素分子杀伤肿瘤细胞，同时还可以释放胞内抗原，使抗原刺激免疫系统产生先天性免疫应答，消除残余的癌细胞，以内外夹击之势对抗狡猾的癌细胞。

早在2004年，首款溶瘤病毒疗法就在拉脱维亚获批上市。不过，由于疗效一般，这款药物的获批并没能引爆溶瘤病毒疗法热潮。

直到2015年，安进的溶瘤病毒疗法T-Vec获批上市，成为美国首个获批的溶瘤病毒疗法，溶瘤病毒的概念才开始逐渐火热。

同时，随着PD-1抑制剂开始崭露头角，与PD-抑制剂联用具有巨大潜力的溶瘤病毒疗法，进一步吸引了不少关注。

我们知道，到达肿瘤细胞的溶瘤病毒，会在肿瘤细胞内大量复制并裂解，释放的病毒颗粒会进一步感染周围的肿瘤细胞，触发身体的免疫系统攻击肿瘤，从而将“冷肿瘤”变为“热肿瘤”。

而PD-1单药效果相对有限，大部分癌种仅有20%-30%的患者存在免疫应答。问题之一就在于，“冷肿瘤”抑制了免疫检查点的作用。这也就决定了，其和PD-1抑制剂联用会有很好的效果。

鉴于溶瘤病毒展示出的潜力，海外大药企纷纷布局溶瘤病毒。

2016年BMS以9.36亿美元获得Psioxus Therapeutics开发的NG-348的全球商业许可；2018年2月默沙东3.94亿美元收购Viralytics；2018年5月强生以10.4亿美元收购BeneVir……

在溶瘤病毒疗法的热潮中，Oncorus也受到了前所未有的追捧。

Oncorus的高光前半生

将时间拉回到2015年，一些嗅觉敏锐的人，嗅到了潜藏在溶瘤病毒领域的机会。比如蓝鸟生物的前CSO Mitchell Finer，其在2015年成立了Oncorus公司。

当时，围绕着溶瘤病毒疗法，Oncorus公司建立了单纯疱疹病毒（HSV）技术平台，其能够将健康细胞中存在但肿瘤细胞中不存在的微RNA ( miRNA) 结合位点，整合到HSV复制必须的基因中，使得这些HSV病毒只在肿瘤细胞中复制，而不会在健康组织中复制。

Oncorus公司希望借此平台，克服溶瘤病毒疗法疗效和安全性难两全的问题。

ONCR-177是基于这个平台研发的一款溶瘤病毒疗法，它携带IL-12、CCL4、FLT3L、CTLA-4和PD-1拮抗剂五种转基因，能够刺激人体多种免疫反应。早期的临床前期数据显示，ONCR-177对小鼠黑色素瘤、淋巴瘤以及结肠癌瘤均有积极的治疗作用。

凭借着HSV技术平台的想象空间，2016年Oncorus被纳入美国FierceBiotech网站评选的最“猛”的15家医疗技术公司（Fierce 15）。

这一榜单，暗含着对未来几年医药创新方向的预测，一些成长性较高的创新药企，例如Bluebird、CRISPR Therapeutics等Biotch都曾是Fierce 15的入选企业。

到了2017年，在BioSpace评出的2017年度全美20家新兴生命科学公司的名单中，Oncorus再次上榜位。

这时的Oncorus是当之无愧的明星企业。

光环加身的Oncorus也吸引了大药企默沙东的注意。2020年7月，默沙东与Oncorus公司开展临床试验合作，以评估 Oncorus的ONCR-177联合K药治疗晚期和/或难治性皮肤、皮下或转移性淋巴结实体瘤患者的效果。

借着这股势头，2020年10月，Oncorus成功登录纳斯达克，发行价为15 美元/股。而在巅峰时期，Oncorus股价曾达到36美元/股，市值近10亿美元。

从拿奖拿到手软，到收获大药企的关注，再到成功上市，Oncorus前半生过得顺风顺水。

倒在黎明前的明星公司

或许，也是资本的推波助澜，Oncorus加速向前。但溶瘤病毒病毒这一赛道依然处于早期阶段，盲目乐观的结果或许是惨痛的。Oncorus最终的命运是高开低走，打击不断而来。

率先而至的冲击是，公司的拳头产品ONCR-177，临床数据不及预期。

2021年11月，Oncorus在SITC上公布了ONCR-177的一期临床数据。在8例使用2期推荐剂量单药治疗4周的患者中，只有1例患者出现了PR（部分缓解），1例SD（疾病稳定），剩下的6位患者都出现了疾病进展。

对ONCR-1771的这一早期临床表现，投资者显然并不满意。所以在数据公布后，公司股价大跌45.49%。

当然了，考虑到这项临床试验入组患者的大部分都是晚期末线病人，并且试验也处于相当早期的阶段，所以并不能因此对ONCR-1771的效果妄下定论。

不过真正让投资者恐慌的是，Oncorus本应在2022年第三季度公布的ONCR-177最新Ⅰ期数据，却并没有如期而至。相反，投资者却等来的却是ONCR-177项目被砍掉的消息。

2022年11月，Oncorus表示由于现金流紧张，将砍掉ONCR-177项目。事实上，Oncorus放弃的不仅仅是ONCR-1771项目，而是HSV技术平台。

Oncorus的研发重点已经转移到了升级版的溶瘤病毒研发平台–自扩增RNA平台。自扩增RNA平台可以将杀死癌细胞的病毒RNA基因组封装在脂质纳米颗粒或 LNP 中，从而创建 vRNA/LNP免疫疗法。 

理论上来说，LNP应该会比天然病毒衣壳具有更低的免疫原性，能够避开宿主免疫反应，将药物带到肿瘤部位。

基于这一平台，Oncorus研发了ONCR-021 和 ONCR-788。Oncorus表示将于2023年年中提交ONCR-021 的临床试验申请。在一些人看来这款产品，有可能会改变Oncorus的命运。

遗憾的是，资本市场并没有给Oncorus更多的试错机会。在现金流短缺的情况下，Oncorus已经没有资金继续支撑ONCR-021的临床试验。

6月1日，为了应对筹集额外资金等方面的挑战，Oncorus宣董事会已批准裁员约55名员工，其中甚至还包括公司的核心高管CEO、COO、CMO。这基本上意味着，Oncorus已经成为一个空壳公司。

此外，Oncorus董事会于6月16日批准了公司的清算计划，Oncorus的股票定于2023年6月20日停牌。如今，Oncorus股价仅剩0.13美元/股，公司市值也缩水至343万美元。

裁员、砍管线、退市，一家曾经的明星公司就此走到了生命的终点。

错失溶瘤病毒疗法的时代

Oncorus如今的结局也并不完全出乎意料，因为当下整个溶瘤病毒的赛道发展都不算顺利。

目前，全球范围内获批的溶瘤病毒药物仅有4款，而这四款药物上市后的表现都较为一般。

拿安进的溶瘤病毒产品T-VEC来说，其在上市后的销售额不及预期。2017年，T-VEC的销售额仅为 4233 万美元。

这一溶瘤病毒产品销量不佳背后的原因在于，T-VEC全身活性有限疗效一般，并且适应症狭小，只在于黑色素瘤这单一瘤种之上。

即便是联合K药，T-VEC的表现也并不算太好。在一项T-VEC联合K药治疗不可切除皮肤黑色素瘤的III期临床试验中，尽管T-VEC组的PFS在数值上高于安慰剂组（14.3个月vs 8.5个月），但中位PFS没有显著改善，研究组之间的OS差异也并不显著。

事实上，虽然经过几十年的探索，但如今的溶瘤病毒疗法仍然有一些难关有待突破。

比如，病毒的递送一直以来都是个难解决的问题。虽然溶瘤病毒经过改造，已经成为了病毒战士，但在免疫系统眼里，溶瘤病毒还是敌人。

所以当溶瘤病毒经系统给药到达血液后，免疫系统会快速捕获并吞噬溶瘤病毒，这也就使得真正能发挥作用的溶瘤病毒并不多。

除此之外，溶瘤病毒还存在着瘤内给药困难、缺乏生物标志物等难题。

当然了，这也并不意味着溶瘤病毒领域不存在机会。目前仍然有不少玩家在这一领域不断探索。

仅在国内，就有乐普生物、阿诺医药、康弘药业、滨会生物、中生集团、亦诺微等众多玩家的溶瘤病毒疗法，处于临床研发阶段。

科学的发展向来是螺旋上升的，相信只要仍然有玩家在这一领域不断深耕，溶瘤病毒疗法就还存在着逆袭的机会。

但很遗憾，这一切，已经不属于Oncorus。

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