当RNAi遇上慢性病:一个新时代开启了

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当RNAi遇上慢性病:一个新时代开启了

图片来源@视觉中国

文 | 氨基观察

放眼全球,慢性病药物绝对是各大药企必争之地。

一款优秀的慢性病药物,就是一台永动的印钞机。因为从商业角度出发,慢性病治疗药物的商业模式极佳。

首先,大部分慢性病的患者规模足够大。不管是我们是熟知的阿尔兹海默症,还是“三高”,都是如此;

其次,患者用药周期极长。慢性疾病意味着无法被治愈,因此患者都需要长期服药。

患者规模足够大*用药周期足够长,势必会催生极大的市场。

高血压领域就是如此。诺华1996年获批上市的缬沙坦,2010年销售峰值达60.5亿美元;辉瑞1992年获批上市的氨氯地平,年销售峰值曾接近50亿美元。

当RNAi遇上慢性病:一个新时代开启了

市场规模巨大,慢性病药物大战自然从未停歇。而随着新技术的不断涌现,“game changer”似乎也会不断迭代。如今,在高血压市场,RNAi药物就被寄予厚望。

核心原因在于,RNAi药物有望实现半年甚至更长时间的给药周期,大大提高患者的依从性。

巨头已经开始押注。7月24日,Alnylam宣布已与罗氏达成战略合作,开发和商业化Alnylam用于治疗高血压的RNAi治疗药物zilebesiran。

Alnylam除了获得3.1亿美元的预付款,还有分成和各种里程碑款,整体交易额最高超30亿美元。

不管最终临床结果如何,这都意味着,一个新的时代正在降临。

超级市场的突围方向

对于大部分慢性病来说,并非无药可治。我们熟知的高血压领域,就拥有诸多治疗手段,比如诺华的缬沙坦、辉瑞的氨氯地平,以及拜耳的硝苯地平等等,都是常用的降压药,且各个都曾是重磅炸弹。

只是,这个超级市场近年来有些“out”,并没有出现什么新的研发进展。

迄今为止,降压药仍主要是钙通道阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂、利尿剂、β受体阻滞剂、血管紧张素受体脑咖啡肽酶抑制剂这些老面孔。

而这些机制的降压药,大多都已过了专利期,市场份额被仿制药企瓜分殆尽。但这并不意味着,高血压市场没有突围空间。

原因在于,高血压市场当前的用药主要为日服,这由此引发了两个问题:

其一,依从性较差。因为需要每天服用,部分患者因为接受度等各种原因导致,会导致用药不及时。

其二,难以较好地控制波峰、波谷。血压在白天和晚上之间会有起伏,现有用药会在一定时间内被降解,因此难以较好地控制全天血压,这也由此引发各类安全事件。

这两个问题会导致,一些患者服药后也未必能达到理想的降压效果。

实际上,这部分群体并不在少数。根据Alnylam发表的论文研究,大约有一半的高血压患者没有达到指南推荐的血压指标。这也是zilebesiran诞生的由来。

半年给药一次的超长降压药

可以说,在解决高血压药物现有的问题上,RNAi治疗药物是一个超级小能手。这还要从其机制说起。

所谓RNA干扰,是一种生物过程。众所周知,在我们人体内,各类蛋白质是能够左右表象的物质,例如抗原、激素,而控制人类蛋白质生成的,则是“核酸(DNA或RNA)”。

导致人类生病的元凶,也正是这些能够左右表象物质。现有的药物治疗,也主要是针对这些物质。但RNA干扰疗法不同,其将治疗节点前移:

通过双链RNA中的siRNA抑制因子,令疾病编码代蛋白质的基因沉默,从而避免疾病相关蛋白质的生成,更早一步发挥作用。

这也正是RNA干扰疗法的魅力所在。回到zilebesiran身上,它是一种靶向血管紧张素原(AGT)的研究性RNAi疗法。

在我们人体中,肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的激活,会导致高血压的发生。AGT则是该系统的上游前体,对激活RAAS系统起着重要作用。

因此,zilebesiran通过抑制肝脏内AGT的合成,从而可能持久减少AGT蛋白,并最终减少血管收缩剂血管紧张素的产生,起到降压的作用。

这在zilebesiran的1期临床中,已经得到了初步验证。

该临床实验数据显示,zilebesiran具有持久有效的特点。在单剂≥200mg zilebesiran给药后,实现了24小时周期内持续持久的血压降低,且效果持续长达6个月;

在800mg剂量下,zilebesiran治疗在第6个月使得收缩压和舒张压分别平均降低22.5±5.1 mmHg和10.8±2.7mmHg。

并且,与现有疗法具有1+1大于2的潜力。该临床亚组显示,其厄贝沙坦联合用药可以增强接受zilebesiran治疗后的血压变化。

更重要的是,该临床实验显示zilebesiran具有较高的安全性,虽然大部分患者都有观察到轻微的注射部位反应,但没有观察到低血压、高钾血症或需要干预的肾功能恶化事件。

尽管这些还只是小样本的早期数据,但半年给药一次已经打开了zilebesiran的想象空间。也正因此,罗氏选择投入重金,以获得入场券。

慢性病领域的颠覆者

很快,zilebesiran将会带来更多数据。

目前,zilebesiran正在KARDIA II期临床项目中评估zilebesiran的安全性和有效性,包括作为单药治疗(KARDIA-1),以及与标准治疗降压药物联合用药(KARDIA-2),Alnylam预期在2023年中期和年底报告这些试验的结果。

若结果出色,无疑将会进一步增加市场对于RNAi药物在高血压领域的预期。这无疑将会进一步增加,RNAi药物在慢性病市场的预期。

在zilebesiran之前,RNAi药物的潜力已经在降压药领域得到了证实。

2014年,Alnylam将靶向PCKS9的RNAi药物Inclisiran推入临床。这一药物能够特异性结合PCSK9蛋白的mRNA前体,导致其降解从而抑制PCSK9的表达,使得血浆LDL-C(低密度脂蛋白)浓度降低。

Inclisiran最大的优势在于给药频率,此前他汀类药物需要每天服用,PCSK9单抗需要间隔2-6周注射,而Inclisiran每年仅需两针。

2020年Inclisiran获批上市。鉴于依从性优势,2022年Inclisiran收入大涨833%,全年营收达1.12亿美元。

毫无疑问,一场不同于以往的疗效、依从性等方面的综合竞争,正在慢性病领域上演,不仅是高血压、高血脂领域,甚至包括阿尔兹海默症药物市场。根据Alnylam等要求的研究来看,RNAi同样有望给阿尔兹海默症患者,带来更快速、持久的治疗方案。

凭借极为颠覆的力量,RNAi正在以惊人的速度,追赶医药巨头们建立的领先优势。当RNAi遇上慢性病,一个新的时代就这样开启了。

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正文完
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