咖啡因的摄入对于高风险帕金森病人群的研究

编译 | 曾全晨

审稿 | 王建民

今天为大家介绍的是来自Eng-King Tan团队的一篇论文。咖啡因的摄入降低帕金森病（PD）的风险，但其与基因的相互作用尚不清楚。咖啡因与高PD风险人群中的基因变异相互作用对于健康具有重要意义。作者研究了咖啡因摄入与亚洲人中发现的基因变异的相互作用，并确定了携带这些变异的咖啡饮用者的PD风险估计。

帕金森病（PD）是一种常见的神经退行性疾病，其特点包括静止性震颤、动作迟缓和姿势不稳。随着年龄增长，PD的发病率也增加，65岁以上的人中发病率高达每10万人160例，这将导致人口老龄化的社会负担不断增加。导致PD的病理生理过程复杂，受到遗传和环境因素的调控。有几个与家族性和散发性PD相关的致病基因，α-突触核蛋白和富含亮氨酸重复激酶2（LRRK2）基因与常染色体显性PD相关。之前的研究已经确定，特定的LRRK2变异，如G2385R、R1628P和S1647T，是亚洲人群中的风险因素。咖啡因一直以来都被研究其对PD的潜在保护作用。之前的一项分析显示，咖啡因的使用可能将PD的风险降低25%，并且存在线性剂量-反应关系。咖啡因的神经保护作用被认为是通过腺苷A2A受体的拮抗作用来实现的。咖啡因作为腺苷受体拮抗剂，可以通过减少谷氨酸释放和减轻兴奋毒性来降低神经炎症。尽管现有研究支持基因和环境/生活方式因素对PD的独立影响，但缺乏有关这些因素之间相互作用的研究，有关咖啡因与PD基因之间的相互作用的研究也较少。为了填补现有知识的空白，作者研究了咖啡因与亚洲人群中鉴定的LRRK2风险变异的相互作用。

研究设计

这项病例-对照研究中，帕金森病（PD）病例是从两家主要的运动障碍中心（新加坡中央医院和陈笃生医院，国家神经科学研究所）的运动障碍神经学家根据英国PD学会脑库临床诊断标准诊断为帕金森病的患者中招募的。健康对照组是从社区健康筛查计划中招募的没有神经退行性疾病的健康志愿者。在招募时，所有参与者均获得了书面知情同意。该研究获得了新加坡SingHealth集中伦理审查委员会（CIRB）的批准，并且所有方法均按照批准的指南进行。通过临床访谈，向参与者提供标准化的问卷调查，以获取有关人口统计学信息和运动障碍家族病史的信息。通过收集关于每日摄入咖啡因的量和持续时间的信息，获得了终身咖啡因摄入数据。咖啡因摄入量是从咖啡和茶的摄入量中量化的，先前研究表明这是人群中主要的咖啡因摄入来源。未摄入咖啡因者被定义为终身摄入咖啡因量为零。作者采集了受试者的血液样本并进行了基因分型。DNA提取是使用Blood DNA Midi Kit进行的，并且通过Taqman SNP分型进行了基因分型。所有阳性样本和选定的阴性样本均通过毛细管/桑格测序分析进行了确认，采用了标准的分析流程。

统计方法

作者通过逻辑回归估计每个SNP（single nucleotide polymorphisms）的95%置信区间（CI）的概率比（OR），以评估每个SNP的关联性。根据每个SNP最适合的模型评估其与咖啡因摄入状态之间的相互作用。仅包括具有基因型和咖啡因摄入状态的人员在相互作用分析中。根据LRRK2变异位点处的基因型（野生型或突变型），将病例和对照分为低或高遗传易感性组。研究参与者被分为四组：低遗传风险和咖啡因饮用者，高遗传风险和咖啡因饮用者，低遗传风险和不摄入咖啡因者，高遗传风险和不摄入咖啡因者。参考组被定义为低遗传风险的咖啡因饮用者，其总体风险最低。

人口统计

表 1

表 2

表 3

表 4

总共筛选了5100名受试者，其中228名（4.5％）因不完整的人口统计和暴露数据而被排除，384名（7.5％）因不完整的基因数据而被排除。最终纳入了4488名受试者（88％）（1790名PD患者，2698名对照组）。PD患者中家族运动障碍阳性病史的比例较高（8.9％），非摄入咖啡因者占比为11.2％。病例的平均发病年龄为62.3 ± 10.7岁，对照组为52.5 ± 11.6岁。三个LRRK2变异体的风险基因型和突变基因型的频率已制表（表1）。G2385R的风险变异体携带者状态与PD显著正相关，R1628P的风险变异体携带者状态与PD显著正相关。在S1647T突变位点，突变携带者状态与PD呈非显著性正相关趋势（表2）。在咖啡因使用分层分析中，G2385R杂合子状态与PD显著相关，在摄入咖啡因者中和非摄入咖啡因者中都有观察到。R1628P的杂合子状态在摄入咖啡因者中与PD显著相关，但在非摄入咖啡因者中不显著。由于G2385R和R1628P突变体的等位频率较低，不分析纯合突变体与PD之间的关联。对于S1647T，非摄入咖啡因者中纯合突变携带者（AA）与PD之间的关联较纯合野生型（TT）更强。在纯合携带者中，非摄入咖啡因者的PD几率比摄入咖啡因者更高，暗示了与咖啡因的相互作用（表3）。在基因型分层分析中，无论携带状态如何，咖啡因的使用都与三种风险变异体中的帕金森病几率降低有关（见表4）。

风险变异体的相互作用分析

表 5

图 1

对于G2385R，非摄入咖啡因的突变携带者（最高风险）患帕金森病的几率比野生型摄入咖啡因的人高出8.58倍（在年龄、性别和运动障碍家族病史的调整后）。类似的关联在R1628P和S1647T中也观察到，在高遗传风险不摄入咖啡因者中，患帕金森病的几率约为低遗传风险摄入咖啡因者的四倍。在这些风险变异体中，高遗传风险摄入咖啡因者的OR比低遗传风险不摄入咖啡因者的OR低，这支持了咖啡因的保护效应可能能够弥补变异体的遗传风险（表5，图1）。

结论

在亚洲人群中的研究揭示了咖啡因摄入与LRRK2风险变异在帕金森病中的新型相互作用。无症状的风险变异携带者，如果不喝咖啡，其患帕金森病的风险相对于正常基因型的咖啡饮用者增加了四到八倍。在高遗传风险的无症状个体中，咖啡因的摄入可能会将患病风险降低到与既不饮用咖啡也不具有基因易感性的人相当的几率水平。

参考资料

Yi-Lin Ong, Xiao Deng, Hui-Hua Li, K. Narasimhalu, Ling-Ling Chan, Kumar M. Prakash, Wing-Lok Au, Pavanni Ratnagopal, Louis C.S. Tan, Eng-King Tan, Caffeine intake interacts with Asian gene variants in Parkinson’s disease: a study in 4488 subjects, The Lancet Regional Health – Western Pacific, Volume 40, 2023, 100877, SSN 2666-6065, 

https://doi.org/10.1016/j.lanwpc.2023.100877.