白芳/李诗良/李洪林在《国家科学评论》发表AI助力药物研发的展望文章

随着人工智能技术的蓬勃发展，AI改变了药物发现中每一个阶段的研发模式。近期，临港实验室/华东师范大学李洪林教授、李诗良教授与上海科技大学白芳教授受邀在《National Science Review》上发表了题为“AI Enhances Drug Discovery and Development“的展望和评论文章，分别从基于靶标的药物发现、基于表型的药物发现、生物大分子的动态结构预测、药物研发自动化及药物临床研究这五个药物研发方法或阶段为切入点，阐述AI在这些领域内的关键前沿进展以及潜在的挑战与机遇(图1)。

图1 AI在药物研发中的应用及挑战

1. 1. AI在基于靶点的药物研发中的应用

近30年来，基于靶点的药物研发(Target-based
Drug Development, TDD)一直是新药发现的主要途径，但仍有许多候选药物因疗效或安全性问题未能通过临床试验。因此，研究人员开始将基因组学、蛋白质组学、代谢组学和表观遗传学等数据引入疾病复杂性的研究中，以在静态和动态两方面更好地捕捉疾病的复杂性。人工智能在从大规模、高维度甚至嘈杂的数据库中提取有用知识方面展现了巨大的潜力。然而，尽管目前积累的医药数据为AI药物发现奠定了基础，数据缺乏一致性和可解释性仍然是其两大主要挑战。该文提出，在不远的将来，集中呈现靶向调节的疗效及其潜在副作用将成为寻找靶点的新趋势。

2. AI预测生物大分子的动态结构

捕捉大分子的不同构象状态及其连续转变途径，是理解分子生物学功能的先决条件，也是药物设计的基础。然而，有限的构象搜索能力和高昂的计算成本等困难极大地限制了其在复杂生物大分子中的应用。近年来，引入AI算法（如Alphafold、Rosettafold和Colabfold）给蛋白质结构预测领域带来了革命性的改变。生物分子预测方法的进步也极大地推动了生物制剂的研发。然而，预测动态行为或构象组合的方法仍处于起步阶段。此外，使用端到端AI模型的构象-构象生成器将发挥重要作用，包括利用生成式模型预测蛋白结构，甚至预测蛋白构象等。

3. AI在基于表型的药物研发中的应用

基于表型的药物研发(Phenotypic
Drug Discovery, PDD)是一种针对表型寻找生物活性分子的技术。PDD的优势在于，它能够解决某些疾病相关信息甚少或疾病相关基因“不可成药”的复杂情况。AI辅助表型筛选可以分析图像，捕捉细胞的显著形态变化和难以直观量化的微小形态变化。然而，与PDD相关的一些问题亟待解决：1)表型数据有限，包括数据规模、质量和多模态性等；2)从开始的主要表型检测到最后的患者疗效之间的“转化链”始终不清晰；3)缺乏强大的AI算法或数据挖掘方法，以处理高维多模态表型数据。

4. AI实现自动化药物研发

数据的爆炸式增长、AI的迅猛发展以及新技术的涌现正在为医药研究带来革命性变化。现在，这些变革之潮正涌入药物研发机器人领域。随着实验室内机器人的投入使用，实验的设计和执行将变得更加高效。AI机器人将产出高质量数据，从而增强其提出假设或验证假设的能力。尽管目前已经开发了一些适用于药物研发不同阶段的机器人，但由于任务的复杂性，用于药物研发的自动化人工智能平台仍面临重大挑战。

5. AI推动药物临床研究

随着大量数据源的整合，以及AI计算能力的提升，未来临床研发将经历重大变革。AI可引导重新设计临床试验，以加速药物研发进程，其包括但不限于以下方面：通过挖掘医疗记录和社交医学内容确定适当的受试者人群；通过简化入选标准加速受试者招募过程，使潜在候选者更容易满足这些标准；开发以患者为中心的新型临床终点；以及收集和分析真实世界的数据。

该文最后指出，近年来，AI在药物研究中的应用取得了显著进展。与此同时，这一领域仍面临一些新挑战，例如复杂的生物医学问题与现有数据和知识之间的不匹配、技术和硬件的局限性等问题。然而，AI在药物研发中的应用潜力巨大，正在不断改善新药发现的方法。

原文链接：https://doi.org/10.1093/nsr/nwad303
参考文献

[1] Bai F, Li S, Li H. AI Enhances Drug Discovery and
Development. National Science Review, 2023: nwad303.

编辑：王思雨华东理工大学/上海市新药设计重点实验室/李洪林教授课题组▼招聘博后▼华东理工大学李洪林教授团队诚聘博士后
Li’s Lab地址:上海市梅陇路130号 电话：021-64250213课题组网站：http://www.lilab-ecust.cn

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