年度重磅盘点！2024年最具影响力的11项临床试验，《自然-医学》：AI正变得尤为显眼

今日，权威科学期刊《自然-医学》的年度特刊盘点了将在 2024 年影响医学发展的 11 项临床试验。

《自然-医学》高级杂志编辑 Ben Johnson 表示，“今年上榜的有首次用于人体的疗法，如碱基编辑、新型疫苗和干细胞，还有 AI 算法、一个 App、免疫疗法等。这些都是前景可观的疗法，但研究人员必须通过这些临床试验才能检验它们是否对患者有益。”

人工智能（AI）的应用在榜单中尤为显眼，虽然之前提出过各种可能性，但此类工具很少开展过临床试验。MARS-ED 临床试验正在评估一个 AI 模型是否能协助预测急诊救治的患者在 31 天内的死亡风险。另一项仍在进行的试验正在追踪英国 6 家医院的 15 万名患者，测试 AI 是否能从胸部 X 光片发现哪些患者需要当天接受计算机断层扫描（CT）的肺癌早期诊断。

上榜的其他癌症试验包括 4-IN-THE-LUNG-RUN，该试验将测试对于初次扫描中未见异常的人来说，每两年的肺癌筛查（使用 CT 扫描）与每年筛查在预防癌症死亡上的有效性是否相同。

在精神健康方面，研究人员正在评估一个 APP 是否能让从没提供过医疗保健服务的女性向社区内有严重抑郁症的妊娠第二期或第三期的孕妇提供基于认知疗法的干预。该试验将比较这个 App 和巴基斯坦郊区社区健康工作者面对面提供的 Thinking Healthy Programme 标准干预的效果。

Best Services Trial 是另一个精神健康试验，该试验通过与针对英国格拉斯哥和伦敦接受寄养照顾的 0-5 岁儿童的常见社工服务进行比较，测试一个婴儿精神健康的干预模型的有效性和成本效益。

疫苗是另一个关注点，包括对抗人类免疫缺陷病毒的疫苗 VIR-1388，以及一个对抗临床疟疾的疫苗——该试验正在布基纳法索、肯尼亚、坦桑尼亚和马里的 5-36 个月非洲儿童中开展。

此外，STEM-PD 试验将源于人类胚胎干细胞的多巴胺能神经元植入患有中度帕金森病、50-75岁患者的大脑。而 heart-1 试验正在测试 DNA 碱基编辑是否有望作为一种疗法，持续降低患有某种遗传性高胆固醇血症患者的低密度脂蛋白胆固醇。

图｜2024 年值得关注的 11 项临床试验

Johnson 表示，“这些上榜的试验显示出正在开展的研究的广度，以及研究人员正在通过各种方式尝试解决具有全球意义的问题。研究者、监管者、医生、患者，还有《自然-医学》都将密切关注这些试验以及这些疗法的安全性和有效性。”

体内碱基编辑：Verve Therapeutics攻克高胆固醇遗传疾病的突破

每 300 人中约有 1 人患有杂合性家族性高胆固醇血症，这是最为常见的遗传性疾病之一。该疾病由 PCSK9 基因突变引起，该基因编码一种能够降解低密度脂蛋白（LDL）受体的蛋白质。尽管他汀类药物可以降低这些患者心血管疾病的风险，但在长期治疗中，大多数患者难以达到理想的 LDL 胆固醇水平。

碱基编辑治疗公司 Verve Therapeutics 进行的 heart-1 试验是全球首次进行的体内 DNA 碱基编辑研究，该试验有潜力证明基于 PCSK9 的碱基编辑治疗方法在持久降低 LDL 胆固醇方面具有潜在的疗效。

VERVE-101 是一种目前正在研究中的体内基因编辑药物，旨在通过单次疗程治疗，通过使肝脏中的 PCSK9 失活来持久降低导致疾病的 LDL 胆固醇。该药物的组成部分包括编码腺嘌呤碱基编辑器的 mRNA，以及包装在脂质纳米粒子中，并通过静脉输注途径传递的导向 RNA。其中期结果已在 2023 年美国心脏协会科学会议上发布。

AI 助力早期肺癌诊断：诺丁汉大学医院开展相关试验

早期诊断肺癌具有挽救生命的重要意义。尽管近三分之四的肺癌在晚期（第 3 或第 4 阶段）被诊断，但无论在哪个阶段进行早期诊断都能够实现更优质、更有效的治疗。胸部 X 光片通常是首次进行肺癌检查的手段，若紧随其后进行计算机断层扫描（CT），则有望提前明确诊断。

为测试 AI 是否适用于胸部 X 光片，诺丁汉大学医院 NHS 信托基金会的研究人员目前正在进行一项随机对照试验，涵盖 6 家英国医院，共有 15 万名患者参与。一旦拍摄完成，AI 技术将有助于缩短进行 CT 扫描和确诊的时间。

他们此前已经证明，由放射技师即时报告胸部 X 光片可以显著提升效果，将诊断时间从 63 天缩短到 32 天。同时，研究人员还将对由初级医疗机构转诊进行胸部 X 光检查的患者进行 AI 分析。

该团队计划在 2024 年 7 月完成招募，并期望在同年取得试验结果。基于先前的研究，他们的假设是引入 AI 有望帮助更早发现肺癌，将诊断时间减少高达 50%。

研究人员表示：“AI 在医院中的实施通常缺乏对临床影响进行充分分析，这是我们关注的问题。若我们的试验发现诊断时间得到显著改善，很可能会立即导致医疗标准的变更，包括在进行胸部 X 光检查时引入 AI 技术。”

VIR-1388 疫苗：Vir 生物技术展开用于预防 HIV 感染的研究

VIR-1388 是一种用于预防人类免疫缺陷病毒（HIV）感染的疫苗，为评估其安全性、反应原性和免疫原性，Vir 生物技术公司进行了一项研究。该研究采用随机、双盲、安慰剂对照、多中心设计，覆盖了年龄在18 至 55 岁之间、身体状况良好且未感染 HIV 的成年人，他们将接受 VIR-1388 的三个不同剂量水平之一或安慰剂。

VIR-1388 是一种巨细胞病毒（CMV）载体疫苗，能够引起强烈、独特且持久的 T 细胞反应，有望防止 HIV 的传播。这一疫苗的设计得益于先前的 VIR-1111 概念验证试验，该试验证明了其安全性；相较于 VIR-1111，VIR-1388 的衰减程度较小，研究人员认为它应该具有更强的免疫原性。

总体研究设计包括两个部分。A 部分将是一个引导阶段，招募少量非育龄人群，这些人对 CMV载体呈阳性，并进行频繁的安全监测。B 部分将扩大到更广泛的 CMV 呈阳性参与者，包括有生育潜力的人（他们将需要使用两种避孕措施），安全监测计划与 A 部分类似。此外，还有一个可选的长期随访研究，将参与时间延长至第一剂疫苗接种后最多 3 年。

最近，研究人员已对该研究的首批参与者进行了剂量给药。该试验由 HIV 疫苗试验网络在美国的十个研究地点以及南非的两个研究地点进行，得到了美国国家过敏和传染病研究所（NIAID）和比尔&梅琳达·盖茨基金会的支持。从公共卫生的角度来看，拥有一种针对 HIV 的疫苗显然将产生巨大的影响。

应用程序（APP）干预：利物浦大学开发心理健康应用以解决全球挑战

全球许多地区都面临提供足够、有效心理保健的挑战，然而在低收入和中等收入国家，缺乏受过培训的专业人员的问题尤为严重。

为应对这一挑战，由英国国家健康与护理研究所的全球健康转型研究与创新资助，利物浦大学领导的一个团队开发了一款应用程序（APP），允许同一社区的同龄女性（没有医疗服务经验）向怀孕第二或第三阶段且患有重度抑郁症的女性提供基于认知疗法的干预。

这项试验将对比该应用程序与在巴基斯坦农村由社区卫生工作者提供的“思考健康计划”疗法的标准面对面版本。研究人员希望这项研究的结果能够激发在这一重要领域的进一步创新和研究，成为全球治疗常见心理障碍的差距的改变者。

STEM-PD 试验：探索胚胎干细胞治疗帕金森病的新前景

大多数帕金森病的临床试验主要关注患有晚期病症的患者。因此，那些病情较早期、可能更容易接受治疗的患者往往被排除在试验之外。

瑞典斯科纳大学医院的 STEM-PD 试验致力于将从人类胚胎干细胞分化出的多巴胺能神经元移植到 50-75 岁之间患有中度帕金森病的患者的大脑中。这是人类胚胎干细胞疗法首次在帕金森病中进行测试。而且，研究的目标是中度患病者，这使得他们最有可能从这种疗法中获益。

首批患者在 2023 年 2 月接受了剂量，研究人员期望在 2024 年底之前获得初步结果。这项试验的进展将有望为早期帕金森病患者提供一种新的治疗选择，并为未来的研究和治疗方法提供有益的经验。

机器学习在急诊患者分层中的新进展：RISKINDEX 评分的验证

在急诊科入院后迅速确定哪些患者处于高危或低危状态，有助于患者护理的决策制定。虽然目前已经开发了多种用于患者分层的临床风险评分和分诊系统，但它们在实际临床实践中的表现通常不尽如人意。此外，许多这些风险评分仅在观察队列中进行了诊断验证，而没有验证其在实际临床中的影响。

最近在马斯特里赫特大学医学中心进行的回顾性研究中引入了一种新型的临床风险评分，名为RISKINDEX。该评分利用 AI 模型预测在急诊科接受治疗的患者的 31 天死亡率。通过在四家荷兰医院中的 266,327 名患者的数据中进行开发和评估，其中包括 710 万份实验室结果，RISKINDEX 的性能优于内科专家。然而，该工具在实际临床实践中的实际价值仍需进一步验证。

MARS-ED 是一项前瞻性多中心、随机、开放标签、非劣效性试验。该研究的目标是确定 RISKINDEX 的诊断准确性、政策变化和临床影响，为进行大规模、多中心、随机试验提供基础。尽管该研究的招募已完成了一半，研究人员预计在 2024 年能够看到结果。

虽然 AI 在医疗领域引起了广泛关注，但对其进行前瞻性验证的实例相对较少。这种验证是必不可少的，因为实际实施可能不如预期。如果 AI 模型经过验证，其效果可能包括识别经过临床判断后仍可能恶化的患者。医生对于 AI 模型的接受和应对方式尚难以预测，但已经观察到，尽管医生通常不会轻易改变他们的看法，但在面对 AI 模型的挑战时，他们可能会更加谨慎。

NADINA 试验：荷兰癌症研究所领先探索新辅助检查点抑制疗法

近年来，荷兰癌症研究所在新辅助检查点抑制方面取得了先驱性的突破。在黑色素瘤中，新辅助检查点抑制与当前的辅助疗法标准相比的疗效需要在 3 期试验中得到确认，之后新辅助疗法才能被认为是这一患者群体的标准选择。

该研究所的 NADINA 试验是一项国际性、开放标签、双臂、随机分组的 3 期试验，包括 420 名在澳大利亚、欧洲和美国患有 3 期切除或未知原发性黑色素瘤的患者。可切除的 3 期黑色素瘤的当前标准是辅助性的抗 PD-1 疗法，该疗法能提高无复发生存率，但在治疗性淋巴结切除术后的几年内，相当比例的患者会出现复发，目前尚未发现整体生存的益处。

NADINA 试验旨在比较新辅助伊匹单抗（(ipilimumab)）加纳武利单抗（Nivolumab）与辅助性纳武利单抗在宏观 3 期黑色素瘤中的疗效。被诊断为复发性或原发性 3 期黑色素瘤的患者，包括最多三个局部转移灶，将被随机分配接受新辅助治疗或辅助治疗。

实验组患者将接受两个疗程的 80 毫克伊匹利莫单抗加上 240 毫克纳武利单抗，并在第 6 周进行治疗性淋巴结切除术。在病理学上出现部分反应或无反应的情况下，手术后将继续接受辅助性纳武利单抗（11 个疗程）或辅助性达布拉非尼加曲美替尼（ dabrafenib plus trametinib）（持续 46 周）。

标准对照组患者将进行前瞻性治疗性淋巴结切除术，随后接受 12 个疗程的 480 毫克纳武利单抗。主要终点将是事件无进展生存，定义为从随机分组直到进展为无法切除的 3 期或 4 期黑色素瘤、复发性黑色素瘤、新的原发性黑色素瘤或由于黑色素瘤或治疗而死亡的时间。

对抗疟疾的新突破：R21/Matrix-M 疫苗进入第三阶段临床试验

对抗疟疾的疫苗领域面临一个主要挑战，也是导致疫苗研发历经 100 多年才取得突破的原因之一，即这些疫苗需要产生异常高水平的抗体反应才能发挥作用。目前已有 40 多种采用相同孢子囊蛋白抗原的疫苗进入临床试验，但只有 RTS,S 和 R21 两种显示出了有效性。RTS,S/ASO1 的疫苗效力在接种后的 4 年内从 55% 下降到约 30%，因此长期追踪至关重要。

目前，为对抗临床疟疾，牛津大学和印度血清研究所正在进行一项针对非洲儿童的 R21/Matrix-M 疫苗的第三阶段随机、对照、多中心试验。该试验包括了标准的年龄基础和季节性疫苗接种方案，适用于 5 至 36个月的儿童。在每个组中，同一疫苗的增强剂（第四剂）将在第三剂后的 12 个月进行接种。

最初的随访期将持续 2 年，从第三剂接种后计算，主要分析将在 12 个月后进行。现在已有 2400 名参与者注册，他们将接受在布基纳法索、肯尼亚和坦桑尼亚的疟疾流行区进行的标准疫苗接种程序。另外，还将有额外的 2400 名参与者接受在布基纳法索和马里的季节性疫苗接种程序。

研究人员坚信，相较于 RTS,S，R21 将展现出更好的效果，尤其是在试验后期。这种信心基于 R21 使用的纳米颗粒在表面上具有更高密度的抗原。类似人乳头瘤病毒疫苗就因为具备这一特性而能够维持终身的有效性。

这项试验由印度血清研究所资助，该机构已承诺以每剂 3-4 美元的成本生产 1 亿剂疫苗。研究目前已在一个预印本网站上发布了初步结果，并在未来几年中将继续发布关于疫苗安全性、免疫原性和有效性的进一步分析。

DESTINY-Breast12 研究：评估 Enhertu 在乳腺癌脑转移治疗中的疗效和安全性

脑转移是晚期乳腺癌的一个主要问题，尤其在 HER2 阳性患者中占约一半。然而，目前只有一种治疗药物获得了美国食品和药物管理局的批准。

阿斯利康进行了一项开放、多中心、国际性研究——DESTINY-Breast12 ，旨在评估三杂嘌呤杜菲钨（Enhertu），这是一种靶向 HER2 的抗体-药物结合物（ADC），对患有或不患有脑转移的参与者的疗效和安全性进行研究。

这些患者都曾接受过针对 HER2 的先前治疗方案，患有晚期 HER2 阳性乳腺癌，且在转移性设置中接受过不超过两种治疗方案（不包括曲妥班）。目前，有关该治疗在颅内活性方面的信息主要基于非常小规模的前瞻性研究或单一国家的前瞻性病例系列，而在 DESTINY-Breast01、02 和 03 研究中的混合人群中包括了具有活跃和稳定脑转移的患者。

在研究干预停止后，所有参与者将在停药后 7 天内接受治疗结束访视，并在 40 天内进行安全性随访评估。此后，参与者将每 3 个月进行一次随访，以了解生存状况和任何后续治疗的持续时间，直至死亡、撤回同意或研究结束。

这项研究的重要性不仅在于评估药物本身，还在于对 ADC 在颅内的活性进行关键性研究，将代表使用三杂嘌呤杜菲钨治疗脑转移患者的最大规模研究。越来越多的数据表明，尽管它们的体积较大，但某些 ADC 可能在颅内具有活性。

新奥尔良婴儿心理健康模型：帮助处于寄养家庭的儿童发挥潜力

当前在英国有近 10 万名儿童处于寄养家庭，其中许多面临行为挑战和不确定的未来。由于虐待和忽视而被迫离开家庭的儿童是社会中最脆弱的群体之一，他们更容易面临自杀、失业、监禁以及大多数心理和身体健康问题的风险。为了帮助这些儿童更好地发挥他们的潜力，新奥尔良干预模型成为一种方法，特别为 0-5 岁的儿童提供强化评估和治疗。

在“最佳服务试验（BeST？）”中，格拉斯哥大学的研究人员进行了该模型的首个随机对照试验。研究关注相对于在格拉斯哥和伦敦的寄养家庭中接受通常社会工作服务的 0-5 岁儿童，评估新奥尔良婴儿心理健康干预模型的疗效和成本效益。

该研究将对这些儿童进行为期两年半的随访，并比较他们的心理健康结果。如果这一模型被证明是有效的，它可能会从根本上改变支持这些儿童的方式，不仅在英国，更可能在全球范围内。

肺癌筛查：4-IN THE LUNG RUN 试验的前景

目前，两项大规模的随机对照试验的结果显示，CT 肺癌筛查能够显著降低肺癌的死亡率。此外，一些较小规模的试验也呈现出相似的结果。然而，肺癌筛查的实施可能受到一些限制，包括进展缓慢和质量参差不齐。其中一个原因是最初的 CT 扫描在十个人中就有九个未显示出癌症迹象，导致了一定程度上的误诊。

伊拉斯谟医学中心进行的“4-IN THE LUNG RUN”试验将比较每 2 年进行筛查与那些在第一次扫描时未出现异常的人每年进行测试，以评估其对预防癌症死亡的有效性。该试验将在六个欧洲国家对 26,000 人进行筛查。如果肺癌筛查的实施得以优化，预计将会有许多人能够迅速受益于这一高质量的筛查技术，而其他人将面临比之前预期更小的危害，并且医疗费用可能会降低。

参考链接：

http://www.nature.com/articles/s41591-023-02699-5

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