染色体小尾巴的秘密守护者

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染色体是人类遗传物质的载体，染色体稳定的异常会引起细胞的异常增殖从而引发肿瘤，而压缩了如此之多遗传信息的染色体是如何保持稳定的呢？今天给大家介绍一篇发表于《科学》的研究成果，它揭示了染色体保护器端粒酶的精确三维结构，以及组成端粒酶的全部蛋白亚基和RNA成分，使人们得以窥探染色体稳定的奥秘。

一、染色体的小尾巴:端粒DNA

在讲端粒酶之前，我们先来看看染色体末端的端粒DNA。线性DNA中的末端序列，由于缺乏与互补链的配对，使得这些末端区域的DNA非常不稳定。就像纸巾卷的最内圈和最外圈那样容易被拽掉。为了保护DNA的完整性，大多数生物进化出了一套保护机制──通过端粒和端粒酶维持染色体末端稳定。

如果把一条线性染色体看作是一个小尾巴，那么端粒就相当于尾巴尖尖上的一小撮毛，它保护着染色体不被破坏。端粒DNA由几百个六碱基重复序列TTAGGG组成，这些重复序列像磁铁一样紧紧抱在一起，保护染色体末端。

然而，由于DNA复制机制的局限性，每一轮复制都会导致端粒序列的一点点流失。这就像尾巴毛发渐渐脱落一样，染色体末端的端粒DNA也在不断缩短。为了补充端粒DNA，细胞进化出了一个专门的酶──端粒酶，它可以特异性配对端粒DNA，向末端添加六碱基重复序列，帮助维持染色体的完整性。

二、端粒酶:细胞的“养生大师”

端粒酶这个多功能“养生大师”，它能特异性识别染色体末端，向端粒DNA添加六碱基重复序列TTAGGG，确保染色体完整性。所以它是维持染色体稳定、细胞继续分裂的“重要保证”。

相比之下，肿瘤细胞的端粒酶却异常活跃，不断延长端粒，可以使肿瘤细胞获得无限增殖的能力，成为真正的“不死鸟”。所以抑制端粒酶过度激活，是治疗肿瘤的一个潜在策略。患者体内90%以上的恶性肿瘤都与端粒酶的异常激活有关。

基于此科学家们提出了种种疑问：为什么端粒酶这么关键？它的结构是什么样的？端粒酶如何与染色体末端相互作用来发挥功能？这些疑问都令科学家们苦苦追寻多年……

三、端粒酶的组成

端粒酶属于一类特殊的核酶核糖核酸蛋白复合物（Ribonucleoprotein ，RNP）。

以往的研究显示，它由端粒酶反转录酶（TERT）和端粒酶RNA（TER）等组成。TERT是催化亚基，可通过其内部的反转录酶活性，根据RNA模板合成端粒DNA。TER起到模板的作用，它规定了端粒酶所合成的DNA序列。

此外，端粒酶还含有其他调控性蛋白亚基，帮助端粒酶实现染色体招募，保证反应过程性等。

四、揭开端粒酶的神秘面纱

图1 冷冻电镜技术揭示端粒酶全酶复合物三维结构

来自加州大学洛杉矶分校的周正洪教授团队通过多年努力，终于揭开了端粒酶结构神秘的面纱，发表了端粒酶第一个三维结构。他们使用先进的冷冻电子显微技术获得了浓密型端粒酶全酶复合物（指端粒酶所有的组分都聚集形成的大型的多聚体复合物）清晰的三维结构。

同时还通过X射线晶体技术解析了其中几个关键蛋白亚基域的高分辨结构。这些结构结果揭示了端粒酶组分之间的精确组装方式，以及底物DNA的置入方向和产物退出路径，为揭示端粒酶的催化机制提供了直接依据。

五、端粒酶结构揭秘催化机制

图2 TER与TRET 组成的酶活中心

研究团队直接展示了端粒酶RNA（TER）与TERT之间的组装方式：TER包裹TERT形成的螺旋环，模板域恰恰配对在TERT的活性位点附近。这就解释了端粒酶是如何通过TERT和TER实现DNA合成的。研究还发现TER上特定区域或二级结构与TERT的多个结构域（TRBD、RT、CTE和TEN）发生直接作用，它们控制模板DNA的置入与产物退出。

此外，端粒酶上的多个调控性蛋白亚基，比如p50、TEB蛋白复合体，也都可与TEN结构域发生相互作用。这些相互作用就像一套精妙的锁链，将TERT固定，帮助端粒酶实现染色体招募，保证反应过程的稳定性。

图3 端粒酶的各组分紧密协作合成端粒DNA

最终，通过TERT螺旋环和TER、蛋白复合体的精确协同，端粒酶可以高效合成端粒DNA，从而保护染色体完整性。这也很可能是端粒酶在肿瘤和干细胞中的异常激活的关键基础。

六、端粒酶的重要意义

该项关于端粒酶结构的解析研究，不仅推动了科研人员对端粒酶反应机制的理解，也为针对该酶设计药物提供了全新的契机。鉴于端粒酶与细胞衰老和肿瘤的密切关系，作为端粒酶的关键结构域TERT也被认为是肿瘤的重要标志。

目前，针对端粒酶催化亚基TERT的抑制剂和激活剂已成为抗癌和抗衰老研究的重点。通过选择性激活正常细胞中的端粒酶，或抑制异常增殖的肿瘤细胞中的端粒酶，都有可能在不久的将来实现。

七、结构生物学技术解析生命奥秘

正如周正洪教授团队应用冷冻电镜技术解析端粒酶三维结构那样，结构生物学技术已被广泛应用于解析蛋白质、核酸等生物大分子的三维立体结构，揭示生命现象背后的奥秘。获得蛋白质或核酸的原子级三维结构，不但是进行相关生物学研究的基础，也是实现多种生物医学应用的前提。

例如在药物研发领域，药物通过与特定蛋白的高特异性结合实现治疗功能。而这需要首先获得该蛋白的三维立体结构。只有清楚理解靶点结构，才能设计出高选择性的药物分子。随着结构生物学技术的飞速发展，特别是冷冻电镜技术的不断成熟，使人们有能力以前所未有的精细度解析超大型蛋白质机器的原子结构，并可通过捕捉不同功能状态理解其工作原理。结构生物学正在成为揭示生命奥秘、指导疾病诊疗的一把“钥匙”。

中科微末作为国内结构生物学与人工智能技术的探索者，已充分认识到提供优质结构解析服务对于生命科学研究的重要意义。中科微末依托自主研发的冷冻电镜技术，专注提供结构生物学研究服务，实现目标蛋白原子级高分辨率的结构解析。中科微末团队在冷冻电镜技术方面积累了大量算法与专利，可提供“高难度结构解析有解决方案，低难度结构解析更迅速、价格更优惠”的技术服务。展望未来，中科微末将继续致力于冷冻电镜技术的研发和创新，持续推出更多切合客户需求的结构解析解决方案。

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