Science | 解码免疫的语言

今天为大家介绍的是来自Raymond A.Alvarez团队的一篇文章。

抗体对人类健康至关重要，它们为对病原体的免疫反应提供了长期并极为特异性的保护。浆细胞每秒分泌数以万计的抗体分子，并能持续数十年不断地产生这些分子。浆母细胞和浆细胞（统称为抗体分泌细胞，ASCs）是在B细胞激活和分化后形成的，这一过程涉及对转录机制的完全重编程以及内质网和高尔基体的重塑。ASCs已经适应了折叠蛋白应激反应（UPR），这是一种应激反应，用以适应其所需的高速的蛋白质合成和分泌率。Giguère等人的研究揭示，编码抗体基因的mRNA富含被修饰的tRNA所识别的密码子。这种密码子优化伴随着对应修饰tRNA数量的增加，从而增强了ASCs的抗体生物合成。这对治疗性蛋白质生产、疫苗设计等领域具有更广泛的意义。

20种氨基酸中有18种由两个或更多同义密码子编码。生物体在选择同义密码子时表现出偏好性偏见，这被认为在高效翻译中起作用。尽管这依赖于多种不同因素，但密码子使用偏差在高表达基因中尤为明显，并似乎与相应tRNA的拷贝数量或丰度相关。tRNA的数量不仅因物种而异，甚至在多细胞生物的不同组织和发育阶段也有所不同。在人类中，有几百个tRNA基因，分布在整个基因组中。此外，tRNA的翻译后修饰，包括所谓的“摇摆修饰”，增加了可以翻译的同义密码子的范围，例如肌苷-34（见图）。Giguère等人发现，与其他基因相比，人类和小鼠ASCs中的抗体mRNA序列显示出对肌苷-34修饰的tRNA所识别的密码子有保守的偏好，并且ASCs中富含带有肌苷修饰的tRNA。在一项小鼠模型研究中，降低依赖肌苷-34的密码子频率导致抗体产量下降，证实了肌苷-34依赖的密码子偏差和肌苷tRNA丰度协同作用是增强抗体生物合成的机制。要理解控制tRNA修饰的调控机制还需要进一步研究。

这种协调机制可能不仅限于抗体的生产，还可能提供对控制细胞适应性和功能的基本调控机制的深入了解。作用于RNA的腺苷脱氨酶（ADAR）是催化RNA腺苷到肌苷翻译后修饰的酶，它们与多种人类疾病相关，包括癌症以及神经、代谢和自身免疫疾病。人类表达三种高度保守的脊椎动物ADAR蛋白。ADAR1对哺乳动物发育至关重要。在小鼠中，Adar1的缺失导致胚胎发育过程中致命缺陷，特别是在造血方面的严重缺陷。在人类胚胎干细胞（hESCs）中，抑制ADAR1表达减少了它们分化为神经元的能力。与抗体分泌细胞类似，在造血过程中，干细胞快速合成高水平的蛋白质以进行细胞分化和（重）生成新的或受损的组织，维持组织稳态。最近的研究表明，RNA编辑对于调控干细胞命运和功能至关重要，但tRNA的动态调控如何决定细胞命运，影响分化与增殖，尚不清楚。实际上，从抗体生产中得出的相关性可能与理解tRNA修饰如何协调细胞分化与多能性维持之间的微妙平衡有关，为细胞的调控网络提供了新的视角。在癌症的情况下，代谢需求在某种程度上类似于抗体分泌细胞所观察到的需求。增加的ADAR1表达和A到I编辑活动已与多种癌症的进展相关联，包括白血病和实体瘤。尽管已经发现ADAR介导的肌苷修饰的增加，但tRNA库可用性的变化及其对细胞翻译动态的影响仍然未明。从抗体生产中得出的类比可能揭示了tRNA适应在激烈癌症中观察到的增加的代谢和增殖中的潜在相关性，并可能提供对它们的发起和演变的见解，为理解和治疗针对异常翻译过程的开发提供了新途径。

Giguère等人揭示了密码子使用在选择B细胞进入记忆库方面的作用。激活后，B细胞经历基于亲和力的选择，以扩展具有最强抗原结合变异区的罕见克隆。通过检查人类接种疫苗后的抗体库，Giguère等人发现相对于原始B细胞库，浆细胞和记忆B细胞中编码抗原结合域（可变区域）的mRNA中富含依赖I34的密码子。值得注意的是，这些见解为优化用于生产重组蛋白的哺乳动物细胞系中的蛋白表达提供了希望，例如临床使用的单克隆抗体。细胞和载体工程等策略都已用于增加表达并提高这些细胞工厂的稳定性。尽管这些策略提高了稳定性和产量，但对控制ASCs中抗体分泌的自然过程的更深入理解可能会带来重大进展。例如，设计调整密码子使用以适应特定细胞tRNA表达的构建可能会彻底改变重组蛋白的生产，尤其是抗体的合成。或者，修改生产细胞系中tRNA的表达谱也可以被工程化，以补充特定单克隆抗体序列的要求，从而提高治疗蛋白生产的效率和产量。类似地，理解特定密码子如何与tRNA库互动为基于mRNA的治疗法设计提供了更高效的途径，这些治疗法具有增强的蛋白表达以及潜在的疫苗功效和免疫持续时间。实际上，根据tRNA的可用性调整mRNA序列可能使疫苗设计达到最佳，同时微调蛋白表达系统。解码ASCs中控制tRNA重塑的复杂信号通路和调控因子网络至关重要；理解tRNA修饰如何影响翻译的忠实性、效率和蛋白折叠过程中的抗体合成值得进一步研究。目前还不清楚改变的tRNA库是否影响细胞适应性的更广泛方面，超出了抗体生产范围。Giguère等人的研究为tRNA重塑和密码子使用在免疫中的作用提供了基础知识，代表了我们对翻译动态理解的范式转变。

编译 | 曾全晨

审稿 | 王建民

参考资料

Alvarez, R. A., & James, L. K. (2024). Decoding the language of immunity. Science, 383(6679), 146-147.