Nat. Protoc. | 基于匹配分子对分析的先导物成药性优化专家系统OptADMET

中南大学曹东升教授和浙江大学侯廷军教授联合碳硅智慧、国防科技大学、香港浸会大学、湖南大学、天津超级计算中心等单位在权威杂志Nature Protocols发表了题为“OptADMET: a web-based tool for substructure modifications to improve ADMET properties of lead compounds”的研究论文。

先导化合物优化是药物发现过程中的关键步骤，其目的是从具有生物活性的化合物中设计出潜在的候选药物。在先导化合物优化过程中，潜在活性化合物需要经过仔细的改造，以改善其吸收、分布、代谢、排泄和毒性 (ADMET) 特征。药物化学家面临的关键问题是接下来应该合成哪些化合物以及如何平衡多种 ADMET 特性。来自大量实验分析数据的分子转换规则对于改进这一决策过程至关重要。

基于此，作者提出了一个基于匹配分子对的分子优化指南，并构建了一个高质量、全面的公共化学转化平台（https://cadd.nscc-tj.cn/deploy/optadmet/）。其提供了32 种 ADMET 特征的化学转化规则，并利用收集的的实验数据进行先导化合物优化。多属性转换规则数据库包含通过分析 177,191 个可靠实验数据集生成的总共 41,779 个经过验证的转换规则。此外，通过在239,194 个分子数据上进行QSAR建模，并预测生成了 146,450 条规则做为补充规则。基于这个庞大而可靠的规则数据库，OptADMET能够识别出理想的子结构转化规则并高效地指导任何查询分子的多参数优化。此外，为了提升决策性能，OptADMET为查询分子的所有优化分子提供了全面的ADMET评估。

OptADMET旨在为实验科学家和计算科学家提供指南，使ADMET的优化体验变得轻松。OptADMET相较于其他现有方法具有明显优势，因为它是来自基于实验数据的匹配分子对分析（MMPA），这为指导结构修饰提供更可靠的指导。此外，它允许同时优化最多两个ADMET性质，从而解决了由多步优化工作引起的性质平衡问题。

OptADMET操作步骤

分子优化分为四步（图1C）：(1)输入分子和条件；(2)生成分子结果；(3)最终筛选；(4)查看结果详情和文件下载。

(1)输入分子和条件：分子输入支持SMILES和绘制。可选择示例样本。然后选择规则数据库和分子属性。同时优化的性质数量限制为两个。例如，可以选择“Experimental Database”数据库及“[Toxicity] hERG”、“[Absorption] Caco-2”性质。

(2)生成分子结果：计算完成后，OptADMET展示所有匹配项及相关统计。界面显示原始分子信息、生成分子的分布图、属性区间统计表等，并且提供PDF报告和详细信息选项。

(3)最终筛选：初步筛选后，可进行更详细筛选。在结果页面点击“Final Screening”按钮。计算完成后，系统将展示最终筛选结果。其中有原始分子信息和生成的分子列表。其中，可点击“Rule ID”查看每个分子使用的转化规则的详细信息。

(4)选择分子详细和下载文件：用户可下载包含所有分子的优化结果的PDF报告或只下载选中的分子的PDF报告。还可下载CSV文件查看32个属性的预测信息。

图1 | OptADMET平台描述。(A) 平台设计，(B) 药物优化工作流程和 (C) 优化步骤示意图

MMP计算

本文采用Hussain和Rea算法生成MMPs，该算法通过片段化分子并存储在倒排的文件结构中，本文允许分子变化部分包含最多12个重原子和最多三个键的切割。为了考虑上下文信息，包括了局部化原子的集合，分为十种类型。

OptADMET数据库

在这项研究中，“rule”（规则）指的是从足够数量的MMPs中提取的化学转化规则，用于改变药理或生理化学终点性质。为确保规则的可信度，对于连续值，要求至少有10个MMPs，对于二分类值，要求至少有5个MMPs。因此，我们得到了41,779个实验转化规则和146,450个扩展转化规则，用于分子优化（见图2）。通过Wilcoxon符号秩检验和二项分布检验进行统计显著性测试，通过测试的规则标记为‘highly credible rules’，未通过测试但满足最低MMP要求的规则标记为‘qualified rules’。

图2 | 转化规则的分布。OptADMET数据库中32种不同ADMET性质的转化规则数量。

数据库的界面分为单一性质数据库和双性质数据库，其中包含所选择的转化规则的信息，用户可根据自己设置的条件过滤。点击转化规则的图示可以查看详细信息。

图3 | 实验数据库下LogD7.4和LogP双性质转换规则结果界面

案例研究

接下来作者聚焦于优化一个先导化合物的hERG毒性。hERG是心脏细胞中起重要作用的钾通道，药物对hERG通道的抑制会导致QT间期延长，潜在地引发心律失常和心毒性。因此，研究人员在药物开发早期评估化合物的潜在心脏毒性风险，并开展先导分子的结构优化。该案例研究使用OptADMET平台，通过输入先导化合物的SMILES和选择‘[Toxicity]hERG’属性，在计算过程中匹配了45个转化规则，生成了200多个分子。通过’Final Screening’，成功预测出5个无hERG毒性的分子，其中一种引入了羧基的分子在文献中已报道其对hERG的Ki值为76 μM，表明该优化成功降低了hERG活性。此外，页面上显示的SA分数为3.26，表明优化的分子具有相对较高的合成可及性。该优化案例展示了对引导化合物的hERG毒性的成功优化（见图4）。

图4 | (a) 优化前的初始分子，(b) 生成的分子相对应的hERG预测概率值分布，以及 (c) 生成的5个不具有hERG毒性的分子。

总结

综上所述，OptADMET是一个基于网络的综合平台，旨在改善潜在药物候选化合物的ADMET性质。它提供了化学转化规则库及其扩展库，以及用于ADMET多参数优化的功能。OptADMET的开发为药物化学家提供了一个有价值的资源，可以指导和加速药物优化过程。

参考资料

Yi, J., Shi, S., Fu, L. et al. OptADMET: a web-based tool for substructure modifications to improve ADMET properties of lead compounds. Nat Protoc (2024). https://doi.org/10.1038/s41596-023-00942-4